[发明专利]靶向下调TRPM7基因表达在提高肺鳞癌化疗敏感性方面的应用

说明书

本发明公开了靶向下调TRPM7基因表达在提高肺鳞癌化疗敏感性方面的应用，所述化疗药物为顺铂。本发明提供的技术方案通过下调肺鳞癌中基因TRPM7的表达可以显著提高肺鳞癌对顺铂的化疗敏感性；本发明技术方案提供的上述基因的表达抑制剂可以有效提高顺铂的化疗敏感性，从而可以降低顺铂的给药剂量，降低顺铂对机体带来的不良反应。本发明与现有技术相比，具有突出的实质性特点和显著的进步，临床应用价值高。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及肺癌化疗敏感性相关基因的发现，具体涉及靶向下调TRPM7基因表达在提高肺鳞癌化疗敏感性方面的应用。

背景技术

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，死亡率居恶性肿瘤之首。我国肺癌发病率呈现逐年上升趋势，年平均增长近2％。肺癌根据病理学特点的不同分为多种组织类型，肺癌组织类型不同，其治疗措施也不同。根据2004版WHO分类，常见肺癌组织病理学分型分为非小细胞癌(NSCLC)和小细胞癌(SCLC)。非小细胞癌又分为鳞状细胞癌(SCC)、腺癌(AC)和大细胞癌(LCC)。不同肺癌临床治疗方案不同，预后效果也不同。因此，为了提高治疗效果，肺癌的治疗策略已经从传统的以分期为基础的治疗模式转变为以组织学类型和基因突变为指导的个体化、精准的多学科治疗模式。个体化治疗提高了肺癌的治疗和预后效果。

腺癌(AC)作为最常见的肺癌组织学类型，在全球及我国发病率均呈上升趋势。流行病学研究结果显示，非小细胞肺癌的发病有明显的性别差异，尤其是腺癌。腺癌占原发肺癌的50％，是非吸烟患者的主要组织学类型。鳞状细胞癌(SCC)又称肺鳞癌，占原发肺癌的30％，是非吸烟患者的另一种主要组织学类型。小细胞肺癌是肺癌常见的类型之一，约占肺癌总数的14％，与吸烟明显相关。作为一种高侵袭性肿瘤，SCLC疾病进展快，易早期发生转移，由于易复发和产生耐药，中位总生存期仅8个月-11个月，5年生存率不足5％。

临床上，不同组织学类型肺癌的给药和治疗方案也不同。但是，顺铂为基础的化疗方案仍为肺腺癌、肺鳞癌及小细胞肺癌的一线治疗方案，顺铂为基础的化疗方案比非顺铂为基础的化疗方案具有更好的生存期。

但是，顺铂抵抗出现以及顺铂的毒副反应严重降低了患者的生存质量，一定程度上限制着顺铂的临床应用。针对此种情况，众多医药工作者试图逆转不同肺癌细胞对顺铂抵抗的出现，以及通过提高肺癌对顺铂的化疗敏感性降低顺铂的临床剂量从而降低对患者的毒副作用。

STAT3(信号传导蛋白和转录激活物)可通过介导炎症介质的细胞外信号调控肿瘤细胞、免疫细胞等的生物学行为，是慢性炎症促进肿瘤发生及肿瘤相关性炎症形成过程中不可或缺的关键性分子。一般情况下，细胞因子、生长因子等可结合至细胞表面的相应受体，从而启动细胞内酪氨酸激酶磷酸化级联反应。在JAK2、MAPK或mTOR等激酶的作用下，胞浆中的STAT3可因自身Y705及S727位点磷酸化而发生二聚化、活化，此外STAT3亦可通过可逆性乙酰化而活化。活化的STAT3可转位至细胞核内并结合于基因组DNA，发挥转录调控作用。STAT3的这一信号转导及转录激活作用维持和调控着正常机体的一系列生物学行为，包括胚胎发育、程序性细胞死亡、器官发生、先天性免疫、适应性免疫、细胞生长等，而STAT3的异常活化可导致多种疾病的发生。临床研究发现，肝癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌等肿瘤中的STAT3活性均发生高频率的异常活化，且其活化程度与肿瘤患者的预后呈显著反相关，与肿瘤关系密切。

TRPM7是TRPM(瞬时受体电位)亚族的一员是具有离子通道和激酶活性双功能的膜蛋白它对阳离子有通透性，使细胞去极化，可使自身和底物磷酸化。TRPM7可以介导感觉信号的传递，调节细胞钙镁平衡和影响发育，其表达及活性异常与多种疾病特别是肿瘤的发生具有相关性。TRPM7通道激酶在细胞的增殖、存活、分化、生长和迁移等一系列细胞活动中起重要作用。TRPM7在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、鼻咽癌等患者中异常高表达，并且与肿瘤的转移、临床分期等相关，是肿瘤预后的独立预测因子。