[发明专利]一种唑吡坦的制备方法

说明书

本发明公开了唑吡坦的制备方法，以6‑甲基‑2‑(4‑甲基苯基)‑咪唑并[1,2‑a]吡啶为原料，将其与2‑溴‑N,N‑二甲基乙酰胺在光催化作用下反应，即得。相对于现有技术，本发明使用了绿色无污染的LED灯光作为能源，体现了环境友好的可持续发展理念；且在制备唑吡坦的过程中，将现有技术中的五步缩短至一步。本发明制备路线短，制备方法简单，生产成本低，产物收率高，减少了溶剂的使用及排污时对环境造成的污染，易于实施，便于实现工业化。

技术领域

本发明公开了一种唑吡坦的制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

咪唑并[1,2-a]吡啶由于可在多个位点进行结构修饰或官能团化，且以这类杂环为骨架的化合物表现出丰富多样的药理活性，因此被认为是“优势结构”。目前，已经有多个含咪唑并[1,2-a]吡啶杂环的化合物进入了药品市场，如唑吡坦(Zolpidem)，阿吡坦(Alpidem)，米诺膦酸(Minodronic Acid)和奥普力农(Olprinone)等。

唑吡坦是一种非苯二氮卓类的短效镇静催眠药，由法国赛诺菲公司研制开发，于1988年在法国上市，1995年开始正式进口进入我国。目前我国用药市场上常用的酒石酸唑吡坦的商品名包括思诺思、乐坦、诺宾等。唑吡坦作为咪唑并吡啶类催眠药，能够激活γ-氨基丁酸A型受体(GABA_A)。GABA_A受体是一种配体门控型离子通道，激活后增加氯离子的传导从而抑制神经系统，产生镇静作用。与苯二氮卓类催眠药相比，唑吡坦具有更弱的抗焦虑、抗惊厥或肌肉松弛等作用，且没有肝肾功能、心血管疾病方面的不良影响。自上市以来，唑吡坦受到了人们的广泛关注，成为目前最受欢迎的镇静催眠药之一。2010年，仅在美国的零售市场，赛诺菲-万安特公司实现了9.5亿美元的销售额。

目前在公开的制备唑吡坦的技术路线中，大部分关于这种药物的合成工艺使用了剧毒品氰化钠或氰化钾和碘甲烷来实现咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的3-位氰甲基化(如专利：EP0050563，US4382938，US4492695，US2007027180；期刊论文：J.LabelledCpd.Radiopharm.1986,23,393-400；J.Labelled Cpd.Radiopharm.2000,43,385-394；Arkivoc2009,315-320)，存在着较大的操作风险。文献中提到的另外一种方法是以5-甲基-2-氨基吡啶和4-甲基苯甲醛为原料，先经过脱水缩合生成醛亚胺，接着在CuCl/Cu(OTf)₂催化体系作用下，与N,N-二甲基丙炔酰胺“一锅”反应环合生成唑吡坦(Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,2743-2746)，但该方法需要使用微反应器和在手套箱中操作才能获得较高的产率，使用普通的反应瓶进行常规的实验操作产率有很明显的降低。因此，目前的合成工艺，一般反应步骤较长，操作繁琐，所用原料繁多，原子利用率低，与绿色发展理念背道而驰，在工业生产上受到了很大的限制。

发明内容

发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了一种唑吡坦的制备方法，该方法采用的原料制备简单，反应步骤少，制备成本低，收率高，同时反应条件温和，操作简单，容易实现工业化。

技术方案：本发明公开了一种唑吡坦的制备方法，以6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶为原料，将其与2-溴-N,N-二甲基乙酰胺在光催化作用下反应，即得。

优选，所述6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶与2-溴-N,N-二甲基乙酰胺的摩尔比为1:2～1:4。

优选，所述反应的温度为20℃～60℃，反应时间为12～18小时。

优选，所述唑吡坦的制备方法包括以下步骤：