[发明专利]取代苯磺酰苦参丁烷或其盐酸盐的制备方法

说明书

本发明提供一种取代的苯磺酰苦参丁烷盐酸盐的制备方法，该方法包括将苦参碱MT进行开环反应、羧基保护与R取代的苯磺酰氯的缩合反应、还原反应、羟基保护和脱除反应；该制备方法较现有技术缩短了两步反应，反应总收率为45％左右，较现有技术公开的方法的总收率提高20％以上，且经过精制处理后，化合物纯度高达98％以上；并且在制备过程中不需要进行柱层析，更适合工业化生产。

技术领域

本发明属于杂环化合物制备方法领域，特别涉及一种取代苯磺酰苦参丁烷或其盐酸盐的制备方法。

背景技术

柯萨奇病毒属依感染新生幼鼠临床症状与组织病理特性分成A、B两群。柯萨奇病毒B群(Group B coxsackievirus，CVB)其包含6种血清型，即B1-B6，其中，柯萨奇病毒B3(CVB3)为肠道病毒柯萨奇病毒的一种亚型，属于小RNA病毒(Picornavirus)科，是无包膜、衣壳呈20面体立体对称的正链RNA病毒；CVB3是一种重要的致病病原，能造成新生幼鼠全身性多重器官及组织感染，并且CVB3是引起病毒性心肌炎最常见、最主要的病毒，约有50％的病毒性心肌炎与CVB3感染有关。

苦参碱(matrine，MT)是从苦豆子中分离获得的喹诺里西啶类生物碱单体，具有抗CVB3的活性，为了进一步提高该类生物碱抗CVB3的活性，申请人于2015年6月申请提交的发明专利CN106279167公开了一系列苦参碱类化合物衍生物，并具体公开了该类衍生物的制备方法，申请的系列化合物中，苯磺酰苦参丁烷盐酸盐抗CVB3的活性较高，此类化合物的制备方法如下：

现有技术公开的以苦参碱制备苯磺酰苦参丁烷类化合物的方法需要进行八步反应，并且反应过程中需要用到柱层析分离，反应过程繁琐，反应总收率低，化合物纯度低，不适合工业化生产。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种新的取代苯磺酰苦参丁烷或其盐酸盐的制备方法，该制备方法路线短，总收率高，化合物纯度高，适合工业化生产。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种式Ⅰ所示通式化合物(取代苯磺酰苦参丁烷)的制备方法，包括以下步骤：

S1：将MT进行开环反应，获得INM-1；

S2：将步骤S1获得的INM-1的羧基进行保护，获得INM-2；

S3：将步骤S2获得的INM-2与R取代苯磺酰氯反应，获得INM-3，其中，R选自三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷酰基、氰基、C1-4烷氧基、硝基或C1-4烷基；

S4：将步骤S3获得的INM-3进行还原反应，获得INM-4；

S5：将步骤S4获得的INM-4的羟基进行保护，获得INM-5；

S6：将步骤S5获得的INM-5进行脱除反应，获得式Ⅰ化合物；

进一步的改进，步骤S1具体方法为：将MT加至NaOH水溶液中，加热回流，监测反应结束后，将反应液自然冷却至室温，有白色固体析出，过滤，获得INM-1。

进一步的改进，步骤S2具体方法为：将二氯亚砜滴加至甲醇中，获得甲醇溶液，将步骤S1获得的INM-1溶于甲醇中并加入上述甲醇溶液中，室温搅拌，监测反应结束后，过滤，滤液蒸干，加入乙酸乙酯，析出白色固体，过滤，干燥，得INM-2盐酸盐。

进一步的改进，步骤S3具体方法为：将步骤S2获得的INM-2盐酸盐加入CH₂Cl₂中，加入R取代苯磺酰氯，滴加TEA，室温搅拌，监测反应结束后，加水分液，收集CH₂Cl₂层浓缩，得INM-3。