[发明专利]一种靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系

说明书

本发明涉及一种靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系，用具有细胞毒性的二氧化铈作为载药主体，以糖作为靶向基团，以糖功能化的柱[5]芳烃作为主体分子，以二氧化铈载药主体表面修饰的含二硫键的吡啶盐作为客体分子，通过主客体作用将糖功能化的柱[5]芳烃连接在吸附抗癌药物的二氧化铈表面，使得抗癌药物包封在载药主体上。由于表面连接含半乳糖基的柱芳烃，可显著提高体系的生物相容性；同时，半乳糖基可与癌细胞表面过量表达的特异性半乳糖结合蛋白相互作用，实现靶向选择性进入癌细胞，进而利用癌细胞内较高浓度的GSH促使体系中的二硫键快速断裂，从而释放抗癌药物并裸露具有细胞毒性的二氧化铈纳米粒子，实现氧化铈纳米粒子与药物协同抗癌。

技术领域

本发明属于纳米生物医药材料领域，具体涉及一种靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系，并将其应用于抗癌药物运输。

背景技术

在药物应用领域，目前很多活性药物分子在临床应用之前及在应用过程当中遇到了很多问题，例如药物的理化性质(水溶性差，渗透性差等)限制了其临床应用；药物分子选择性低，对正常组织的毒性很大。因此开发合适的药物载体就成为解决这一问题最经济、最有效的手段。在众多的新型药物载体中，多孔纳米材料所具有的多孔结构使其成为较为理想的药物载体。

在药物运载体系中，多孔纳米材料除了发挥药物载体的作用外，许多纳米材料本身便具有潜在的药理活性。而二氧化铈纳米粒子的细胞毒性(诱导氧化应激，引起脂质过氧化和细胞膜渗漏，DNA损伤等)使二氧化铈成为一种可具有协同治疗功能的生物纳米材料。在2013年，曲晓刚课题组在此方面的工作尤为突出，他设计了一种基于介孔硅的并含有氧化铈的pH响应的智能药物释放体系，在这一药物运载体系中，载药主体仍然使用常用的介孔硅纳米材料，环糊精包裹的二氧化铈纳米粒子作为药物的封盖，利用细胞不同环境的pH实现了抗癌药物对癌细胞的控制释放与协同治疗。然而，在抗癌药物控制释放的过程中，环糊精仍然包裹在二氧化铈纳米粒子上，由于环糊精独特的生物相容性，环糊精的包裹很大程度影响了二氧化铈对癌细胞的毒性，从而使二氧化铈和药物对癌细胞的协同作用受到了很大的限制。

发明内容

针对现有技术存在的缺陷或不足，本发明的首要目在于提供一种在生理环境中分散性好、具有良好的生物相容性和协同抗癌能力的靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系；

为了实现上述任务，本发明采取如下的技术解决方案：

一种靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系，其特征在于，采用具有细胞毒性的二氧化铈作为载药主体，以糖作为靶向基团，以糖功能化的柱[5]芳烃作为主体分子，以二氧化铈载药主体表面修饰的含二硫键的吡啶盐作为客体分子，通过主客体作用将糖功能化的柱[5]芳烃连接在吸附抗癌药物的二氧化铈表面，使得抗癌药物包封在载药主体上。

其中，所述的二氧化铈为多孔二氧化铈纳米棒，其粒径为60nm。

所述的糖为可以特异性识别癌细胞表面糖结合蛋白的半乳糖。

本发明的另一目的是提供上述靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系的制备方法，按如下步骤进行：

1)在二氧化铈表面修饰上含二硫键的吡啶盐；

2)将含二硫键的吡啶盐的二氧化铈吸附药物；

3)将含糖功能化的柱[5]芳烃通过主客体作用连接在吸附抗癌药物的二氧化铈表面作为抗癌药物封盖，将抗癌药物包封，构建成为靶向刺激响应性多功能纳米载药体系。

本发明的第三个目的在于提供上述靶向刺激响应性多功能纳米载药体系的用途，即：应用于抗癌药物运输。

由于半乳糖的保护作用，该靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系对正常细胞显示较低毒性；当其靶向进入癌细胞，在癌细胞中，二硫键被高浓度谷胱甘肽(GSH)还原断裂，半乳糖的保护作用消失，二氧化铈自身的毒性出现，在药物的控制释放的同时，实现二氧化铈和药物协同抗癌作用。