[发明专利]秋水仙碱衍生物、其制备方法及医药用途

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类秋水仙碱衍生物(I)，它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物，药效学实验证明本发明的化合物具有治疗腰椎间盘突出症和肝纤维化方面的功效。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类秋水仙碱衍生物，它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物及其在治疗腰椎间盘突出症和肝纤维化方面的用途。

背景技术

腰椎间盘突出症是由腰椎间盘变性进展至纤维环破裂导致髓核刺激或者压迫患者血管、马尾神经、神经根并产生无菌性炎症反应的一种疾病，主要临床表现为腰部及下肢疼痛、发麻。腰椎间盘突出症发生部位90％以上在腰椎L4-5和L5-S1节段，常见于30-50岁的青壮年，男性发病率约为女性的6倍。据调查，腰椎间盘突出症西方发病率为15.2％-30％，中国发病率约为18％。国内文献报道腰痛门诊中大约10％-15％的患者诊断为腰椎间盘突出症，因腰腿痛收治住院患者中诊断该病的病例约占25％-40％。保守估计我国每年大约新增2000万腰椎间盘突出症患者，其中800万患者因无法正常工作、生活，给家庭乃至社会造成沉重的负担。

临床研究证实人椎间盘髓核细胞可产生较少的蛋白多糖、胶原及促炎因子如IL-1、TNF-α、NO等[Howard S,Koichi Masuda.Relevance of In Vitro and In Vivo Modelsfor Intervertebral Disc Degeneration.The Journal of BoneJoint surgery,2006]。当椎间盘发生退变时，髓核细胞产生IL-1、TNF-α、PEG2等细胞因子增多，促进细胞浸润引起炎症和组织损伤，并刺激滑膜细胞和软骨细胞合成过量金属蛋白酶(MMPs)，破坏软骨基质，抑制软骨细胞合成蛋白多糖，使I型胶原持续上升，II型胶原降低，从而使椎间盘力学特征丧失，导致纤维环破裂而发生突出[Gregory D.Schroeder,et al.The Epidemiology andPathophysiology of Lumbar Disc Herniations[J].Semin Spine Surg,2015]。

目前腰椎间盘突出症的临床治疗路径是通过康复治疗、药物治疗以及手术治疗。根据2014年《美脊柱外科学会：腰椎间盘突出诊疗指南》及我国2013年《腰椎间盘突出症康复治疗专家共识》中的循证医学结果均表明，目前透视引导下的硬膜外注射糖皮质激素或椎管内局部注射局麻药是临床支持最明确的非手术短期治疗方法，由于操作复杂、成本高，难以成为常规治疗手段。

肝纤维化是一个病理生理过程，是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生。肝纤维化的形成过程中有多种细胞及细胞因子参与，体外感染等因素可引起免疫细胞释放炎症因子，如TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)及IL-1等炎性因子，从而激活肝星状细胞(HSCs)，转化为肌成纤维细胞，分泌大量细胞外基质(ECM)并发生沉积，形成纤维化。同时活化的肝星状细胞(HSCs)自身能够分泌调控炎症反应的趋化因子，使得肝纤维化细胞转移到肝脏损伤区，进而加重肝脏炎性损伤和纤维化[Ekihiro Seki,Robert F,Schwabe.Hepatic inflammation and Fibrosis:Functional Links and KeyPathways.Hepatology,2015]。

肝纤维化是慢性肝炎、脂肪肝和酒精肝等慢性疾病发展到肝硬化的必经阶段。任何肝脏损伤在肝脏修复愈合的过程中都有肝纤维化的过程。肝纤维化在很大程度上是无症状的，它会逐步地恶化为肝硬化，并且有高发病率和死亡率的风险。在消化道疾病中，肝硬化是最普遍的非肿瘤性死亡原因，在美国，每年有3万人死于该病，另外还有1万人死于肝硬化引发的肝癌。由肝炎、脂肪肝、酒精肝患者人数测算中国肝纤维化人群应在1000万左右。

由于肝纤维化是各种慢性肝病最后走向肝硬化的必由之路，因而在此阶段抗肝纤维化治疗，可以阻断肝硬化的发生或减缓肝硬化的进展。即使肝癌手术后，也需要通过抗肝纤维化来治疗并发的肝硬化。但治疗肝纤维化，目前尚无安全有效的药物。