[发明专利]冬凌草甲素席夫碱衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及冬凌草甲素席夫碱衍生物。本发明还公开了这些冬凌草甲素席夫碱衍生物的制备方法及使用所述化合物用于抗肿瘤的用途。

技术领域

本发明涉及一种冬凌草甲素席夫碱衍生物及其制备方法和用途，属于药物领域。

背景技术

冬凌草甲素是一种贝壳杉烯二萜类天然有机化合物，具有清热解毒、活血化瘀、抗菌消炎、抗肿瘤等功效。但冬凌草甲素不溶于水，其制剂主要是片剂、糖浆剂和注射液。片剂和糖浆剂口服后，血药浓度较低，抗肿瘤效果差。注射液主要采用有机溶剂加表面活性剂的方法来增加冬凌草甲素的溶解度，但长期使用，会引发大量毒副作用。本发明将冬凌草甲素的羰基用赖氨酸及含赖氨酸的肽以形成亚胺键的方式修饰，可以提高冬凌草甲素的溶解性，减少其毒性。冬凌草甲素席夫碱衍生物在体内经代谢可以释放出冬凌草甲素起到抗癌作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种冬凌草甲素席夫碱衍生物，包括其立体异构体和互变异构体。其具有抗癌的作用。

本发明的另一目的在于提供上述冬凌草甲素席夫碱衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述冬凌草甲素席夫碱衍生物包括其立体异构体和互变异构体的用途。

以下对本发明进行详细描述。

本发明的含有冬凌草甲素席夫碱衍生物，包括其立体异构体和互变异构体，结构如下所示：

式中，R为各种氨基酸、肽。

本发明的冬凌草甲素席夫碱衍生物包括其立体异构体和互变异构体。

本发明的冬凌草甲素席夫碱衍生物包括其立体异构体和互变异构体。部分化合物如下：

冬凌草甲素赖氨酸席夫碱；

冬凌草甲素赖氨酸-丙氨酸席夫碱；

冬凌草甲素赖氨酸-苯丙氨酸席夫碱；

冬凌草甲素赖氨酸-甘氨酸-谷氨酸席夫碱；

冬凌草甲素赖氨酸-脯氨酸-天冬酰胺席夫碱；

冬凌草甲素赖氨酸-脯氨酸-天冬酰胺-丝氨酸-组氨酸席夫碱。

本发明还提供了上述冬凌草甲素席夫碱衍生物包括其立体异构体和互变异构体的制备方法，包括以下步骤：

（1）Fmoc-Lys (Dde)-OCH₃溶于含2%水合肼的二氯甲烷中，搅拌30min，饱和食盐水洗涤，得脱Dde产物的二氯甲烷溶液。再加入冬凌草甲素，回流12h，冷却，过滤，得产物。

（2）步骤（1）所得产物加入20%哌啶DMF溶液中，室温搅拌3h，得脱Fmoc产物的DMF溶液，再加入2mol/LNaOH溶液皂化，稀盐酸调pH5-7，减压蒸干，纯化，制得冬凌草甲素席夫碱衍生物。

本发明的冬凌草甲素席夫碱衍生物包括其立体异构体和互变异构体有抗癌活性，还具有清热解毒、活血化瘀、抗菌消炎等的作用。

通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

具体实施方式

实施例1

冬凌草甲素赖氨酸席夫碱（1）的制备

化合物（1）的结构如下式所示：