[发明专利]绿卡色林衍生物、其制法及减肥用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类绿卡色林衍生物，它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物及其在治疗肥胖症方面的用途。

技术背景

肥胖是一个全球性的公共健康问题。在过去的几十年里，发达国家的肥胖人数一直在增长，发展中国家也逐渐出现了肥胖问题。据统计目前全球已有15亿超重和5亿肥胖患者。同时，肥胖所带来的负面影响已经超过了酗酒和抽烟。2013年6月，美国医学协会正式将肥胖视作一种疾病。与肥胖相关的并发症包括心血管疾病、癌症和糖尿病等。

盐酸绿卡色林(Lorcaserin Hydrochloride)，化学名为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,45,-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐，于2012年6月27日被美国食品药品管理局批准上市，这是自1999年批准奥利司他之后，13年来批准的首个减肥药，主要用于体质指数(BMI)≥27，且至少患有一项肥胖并发症的超重或肥胖患者的辅助治疗。绿卡色林是5-HT受体激动剂类减肥药。5-HT受体是治疗肥胖症的一类重要靶点，代表药物有芬氟拉明(Fenfluramine)、西布曲明(Sibutramine)等，这些药物均由于会激动5-HT_2B受体，引起严重的心脏瓣膜的毒副作用而被撤市。绿卡色林是通过对芬氟拉明进行结构改造而得，可选择性地激活下丘脑中的5-HT_2C受体使食欲减退，增加饱腹感，但对5-HT_2B受体的激动作用弱，从而避免了对心脏瓣膜的毒副作用，增强了用药安全性。

发明内容

本发明公开了一类通式(I)的化合物，药理实验显示，本发明的化合物(I)不仅可以对高脂肥胖大鼠产生减重效果，而且对大鼠血清脂质也有一定的调节作用，从而进一步加强了减重效果。因此，本发明的通式(I)化合物可用于治疗肥胖性疾病或血清脂质紊乱性疾病。

其中：

R¹代表：H或C₁～C₆烷基；优选H或CH₃。

R²代表：其中R³代表H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂OH、CONHCH₃或CONHCH₂CH₃，X代表CH₂、O、NH、N-CH₃或N-COCH₃；R⁴、R⁵代表H或C₁～C₆的烷基、CH₂CH₂OH、CONHCH₃；R⁶代表H、F、Cl、Br、CH₃或OCH₃。R²优选：其中R³优选H、CH₂CH₂OH、CONHCH₃、CONHCH₂CH₃，X优选CH₂、O或N-CH₃；优选R⁴＝R⁵＝CH₃。

通式(I)的化合物可与药学上可接受的酸形成酸加成盐，其中用于成盐的酸为：氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。

本发明优选的部分化合物如下：

本发明通式(I)化合物及其药学上可接受的酸加成盐(I.A)可用下列方法制备：

其中：

由化合物II(绿卡色林)和化合物III进行酰化反应制备化合物I的过程，所用的活化剂为三光气、对硝基氯甲酸苯酯或N,N’-羰基二咪唑(CDI)，优选N,N’-羰基二咪唑(CDI)；溶剂为四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷或乙腈，或任意几种的混合溶剂。