[发明专利]可抑制CD8+T细胞对黑素细胞杀伤的抑制剂、抑制剂组合物及应用

说明书

技术领域

本发明属于生物技术与医学领域，涉及一种抑制剂及在防治白癜风疾病的应用，尤其涉及一种可抑制CD8⁺T细胞对黑素细胞杀伤的抑制剂、抑制剂组合物及在作为防治白癜风药物上的应用。

背景技术

白癜风是一种常见的色素脱失性皮肤病，我国人群患病率约为0.1％-2％。白癜风以黑素细胞破坏导致的皮肤白斑为特征，发病机制尚不明确，给治疗带来极大困难。以往的研究认为，白癜风的发生与遗传、氧化应激、内分泌异常等多种因素相关。现有的治疗手段如激素、钙调磷酸酶抑制剂、抗氧化剂、中成药、光疗等疗效均有限，难以获得令病人满意的治疗结果。因此，探究白癜风新的治疗靶点并开发针对性药物是亟待解决的医学难题。

细胞免疫参与白癜风发病机制的重要线索之一是观察到T淋巴细胞渗透到活动期白癜风皮损区黑色素细胞区域边缘。

白癜风患者血液和皮肤中都可以检测到大量自体免疫的、黑素细胞特异的CD₈⁺T细胞。2004年发表在J Invest Dermatol Symp Proc的文章报道白癜风病灶周围的浸润细胞主要由CD₈⁺和CD₄⁺T细胞构成，通常会出现CD₈⁺/CD₄⁺比例增加。近年研究表明，CD₈⁺所参与的免疫应答在黑素细胞破坏中发挥重要的杀伤效应。自身免疫紊乱导致的CD₈⁺T细胞活化并迁移至皮肤杀伤黑素细胞是导致白斑出现的直接原因。这些特异性CD₈⁺T细胞可在体外通过分泌穿孔素、颗粒酶及Fas/FaL途经杀伤黑素细胞，并可在体内诱导小鼠出现白癜风样改变。

趋化因子作为重要的细胞因子之一，在介导细胞间相互作用以及调节体内免疫平衡起着至关重要的作用。白癜风患者皮肤角质形成细胞在各种因素诱导下(如ROS、IFN-γ)产生趋化因子CXCL10和CXCL16是CD8⁺T细胞趋化至皮损的关键环节。CXCL10属于非ELR CXC趋化因子，又称干扰素诱导蛋白(IP10)，是指在外源性(LPS等)和内源性炎性因子(IL-1、IFN-α、IFN-γ等)刺激下，由成树突状细胞、角质形成细胞等多种细胞分泌表达的细胞因子。2014年Mehdi Rashighi等人发表在Science Translational Medicine的研究发现白癜风患者血清和皮肤中均发现CXCL10表达水平较高，抗原特异性T细胞上CXCR3表达也相应上调。深入研究CXCL10的功能，研究者们通过白癜风模型小鼠来研究CXCL10的功能以及已CXCL10与CXCR3之间的相关性，发现含CXCR3缺陷T细胞表型的小鼠与CXCL10缺乏的小鼠或使用CXCL10中和抗体的小鼠相比，皮肤上白斑出现数量明显减少。此外，在已经形成白斑症状的小鼠中继续使用CXCL10中和抗体后小鼠出现色素再生的现象。

CXCL16在正常组织可表达于抗原递呈细胞、巨噬细胞、淋巴结上皮细胞、人上皮角质细胞等。CXCL16通过CXC型趋化因子受体6(CXCR6)参与炎性细胞向病变组织的趋化。CXCL16/CXCR 6与人类一系列炎症性疾病有关。2007年Mikiko Tohyama等人发表在International Immunology上的一项研究者发现CXCL16通过诱导活化T细胞和NKT细胞表面CXCR6表达来介导表皮角质细胞然免疫。而李春英教授团队2016年发表在J Allergy Clin Immunol.(IF.12.485)上的文章认为角质形成细胞在氧化应激条件下可激活NF-κB信号途径诱导CXCL16表达及分泌，招募CD8⁺T细胞向黑素细胞迁移并杀伤黑素细胞。该研究首次提出了CXCL16-CXCR6是介导白癜风氧化应激微环境下CD8⁺T细胞向皮肤迁移的关键信号，并提出了针对CXCL16轴抗氧化及调控免疫的白癜风靶向治疗新策略。

未来，抑制白癜风角质形成细胞中CXCL10和CXCL16的表达及其功能可能成为白癜风治疗的重要策略。但是目前尚未有靶向抑制CXCL10和CXCL16的药物出现。