[发明专利]一种布瓦西坦的新的制备方法

说明书

本发明涉及一种布瓦西坦的新的制备方法，属于化学合成领域。该本发明方法以光学纯的(R)‑4‑正丙基‑二氢呋喃‑2(3H)‑酮为原料，经过开环、卤代、缩合、关环等步骤制备得到高纯度的布瓦西坦。本发明提供的制备方法原料易得，价格低廉，且总收率高、所得产物光学纯度高、反应条件和操作过程简单。该方法以光学纯的(R)‑4‑正丙基‑二氢呋喃‑2(3H)‑酮为原料，经过开环、卤代、缩合、关环等步骤制备得到学纯的布瓦西坦。本发明提供的制备方法原料易得，价格低廉，且总收率高、所得产物光学纯度高、反应条件和操作过程简单。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种布瓦西坦的新的制备方法。

背景技术

布瓦西坦(Brivaracetam)，结构如式(I)所示，化学名称为(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺

布瓦西坦(Brivaracetam)是一个新型高亲和力的突触囊泡蛋白2A配体，抑制神经元电压依赖性钠通道，用于治疗难治性癫痫部分性发作。2016年初，相继在欧盟和美国获批上市。

经检索文献，发现目前报道的布瓦西坦合成路线有五种。

Benoit M.(J.M.C.2004,47,530-549.)报道了一条布瓦西坦的制备路线，该路线以2(5H)-呋喃酮为起始物料，与正丙基溴化镁反应得到消旋的4-正丙基-二氢呋喃-2-酮，与三甲基碘硅烷反应，得到开环的3-(碘甲基)己酸，后经氯化，得到3-(碘甲基)己酰氯，再与(S)-2-氨基丁酰胺经一步反应得到消旋的布瓦西坦，通过手性制备设备分离，最终得到布瓦西坦。反应路线如下：

该路线最后需要经手性制备柱分离纯化，才能得到高纯度的布瓦西坦，生产成本高，工业可行性差。

专利CN101263113B公开了一条布瓦西坦的制备路线。该路线以2‐己烯酸乙酯为起始物料，经迈克加成得到3‐硝基甲基己酸乙酯，经氢化关环得到消旋的4‐正丙基吡咯烷酮，经手性制备色谱分离得到光学纯的(R)-4-正丙基吡咯烷酮，后再与2‐溴丁酸甲酯反应得到(2S)‐2‐(2‐氧代‐4‐正丙基‐1‐吡咯烷基)丁酸甲酯，再经氨解得到部分消旋化的布瓦西坦，最终也通过制备色谱分离得到高纯度的布瓦西坦。反应路线如下：

该路线的中间体及终产品均需要手性制备分离纯化的缺点，生产成本高，工业可行性差。

专利WO2007065634公开了一条布瓦西坦的制备路线，该路线以正戊烯为起始物料，经不对称羟基化反应得到(R)-2-羟基戊醇，与氯化亚砜反应得到(4R)-4-丙基-亚硫酸亚乙酯，经水合三氯化钌，高碘酸钠氧化得到(4R)-4-丙基-硫酸亚乙酯，再与丙二酸二甲酯反应得到(S)-6,6-二甲基-1-丙基-5,7-二噁螺旋2.5辛烷-4,8-二酮，后与(S)-2-氨基丁酰胺反应得到一对位置异构体的混合物，经甲酯化后，脱羧得到布瓦西坦。反应路线如下：

该路线存在两个问题，第一，中间体(S)-6,6-二甲基-1-丙基-5,7-二噁螺旋2.5辛烷-4,8-二酮与(S)-2-氨基丁酰胺反应无化学选择性，产物为两个位置异构体，这大大降低了收率；第二，布瓦西坦结构中存在酰胺基团，在高温条件下易降解，而路线最后一步在120℃高温下进行脱羧反应，会产生大量杂质，这给分离纯化带来很大困难，因此，该路线成本高，不适于工业放大。