[发明专利]一种高纯度水飞蓟宾葡甲胺的生产工艺、药物组合物及其临床应用

说明书

本发明公开了高热敏性低水溶性药物新生产工艺、新剂型、新用途，采用微流体反应器与负压喷雾干燥器连组联动，物料进入干燥器，溶剂瞬间被气化抽走，产物被旋风分离进入收集器。从始到终，物料反应/干燥时间一致，均一性好，时间短，纯度高，质量稳定，解决了高热敏性难题，实现了连续化、自动化生产；公开了本品注射剂和缓控释微丸的处方，使微溶变成易容，不仅可配制成注射用水飞蓟宾葡甲胺，而且对口服本品有促吸收作用，生物利用度提高近10倍。本发明还公开了水飞蓟宾葡甲胺的抗癌新用途。有望成为第一个没有消化道、血液系统不良反应的抗癌新药。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种高纯度水飞蓟宾葡甲胺的生产工艺、药物制剂及其临床应用

背景技术

病毒性肝炎是严重危害人民健康的传染病，在法定报告的传染病中，病毒性肝炎的发病率和死亡率均占首位，平均年发病率为100/10万左右，即全国每年发生急性病毒性肝炎约130万例，但根据病毒性肝炎的漏报调查，病毒性肝炎的实际发病数比报告数高5-8倍，在急性病毒性肝炎中50％为甲型，25％为乙型，5％为丙型，10％为戊型，其余10％为未定型。据调查，我国现患慢性肝炎病人为1200万例，乙肝病毒携带者则更多，每年死于肝病的约30万例，其中50％为原发性肝细胞癌，绝大多数与乙型和丙型肝炎病毒感染有关。

目前，真正能使乙肝表面抗原转阴的药物和疗法还没有，最好的治疗方法一般转阴率在10％。美国FDA批准用于治疗肝炎的药物不到10种，较常用的药物有α-干扰素、拉米夫定和胸腺肽，已经证明α-干扰素对亚裔人种的疗效不佳；我国用于治疗肝炎的中西药物虽较多，但多数药物缺乏科学的临床数据，较常用的西药有甘草酸及其盐类制剂、水飞蓟素制剂、水飞蓟宾及其盐类制剂、拉米夫定、胸腺肽等，但可供注射用的注射剂很少。国内市场较早进入临床使用的水飞蓟宾制剂有水飞蓟宾葡甲胺片和水飞蓟宾卵磷脂胶囊。由于水飞蓟宾几乎不溶于水，口服生物利用度很低(0.73％)，大大降低了其临床疗效。制成水飞蓟宾葡甲胺盐后，在水中微溶，水溶性略有提高，但因水飞蓟宾葡甲胺盐在胃酸的环境中会游离出是飞蓟宾，影响其吸收，故其生物利用度仍较低(15.07％)。因此，高纯度水飞蓟宾葡甲胺研制成功后，可直接将其制成注射用水飞蓟宾葡甲胺，避免药物经过消化道受胃液作用，达到提高疗效的目的。预计将获得较好的社会效益和较大的经济效益。

水飞蓟素是水飞蓟的提取物的总称，其中含有水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭、2，3-脱氢水飞蓟宾、2，3-脱氢水飞蓟亭及它们的异构体，其中水飞蓟宾的含量最高，也是活性最强的有效成分。市售水飞蓟宾素葡甲胺中含量约为96.0％；其中含水飞蓟宾葡甲胺仅约为75.0％，远达不到注射用标准；发明人研究了一种制备水飞蓟宾葡甲胺的新方法，在室温下反应可以得到高纯度水飞蓟宾葡甲胺(98.5％以上)，可供注射用。已获得发明专利，专利号为ZL200410041363.6，但是该方法在规模化生产干燥时，长时间的低温(40±5℃)干燥过程，有关物质增加。新专利就是针对这个缺陷，研究并且很好的解决这个难题。与原专利相比，既节约成本，又便于工业化生产，更重要的是产品的质量得到了稳定的提高。由此制备的水飞蓟宾葡甲胺含量在99％以上。新旧专利的工艺参数比较见表1。

表1 新旧专利的工艺参数比较

*：在新专利的实际操作中，微流体反应器反应完成的物料出口直接与负压喷雾干燥器的物料进口相连，两者组成联动装置，达到规定时间完成反应的反应液即进入负压喷雾干燥器干燥，保证质量的均一性和生产的连续化。

发明内容

高有效性和低毒性是水飞蓟宾葡甲胺固有的优势，高热敏性和低水溶性是水飞蓟宾葡甲胺固有的缺陷，如何扬长避短是本课题研究的重中之重。