[发明专利]一种卡比替尼的化学合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种抗肿瘤药卡比替尼的化学合成方法。

背景技术

黑色素瘤，又称恶性黑色素瘤，是来源于黑色素细胞的一类恶性肿瘤，常见于皮肤，亦见于黏膜、眼脉络膜等部位。人体长时间暴露在紫外线照射下，是黑色素瘤形成的主要原因。虽然黑色素瘤只占所有皮肤癌患者的5%，但近几十年增长迅速。黑色素瘤是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种，容易出现远处转移，且死亡率极高。

恶性黑色素瘤治疗方法主要有: 手术治疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗。恶性黑色素瘤的恶性程度高，易转移，一旦确诊应尽快手术切除，因此外科手术切除病变是治疗该病的主要方法，但愈后差，容易复发，因此临床常用化疗方法治疗，虽然化疗药物曾一度作为恶性黑色素瘤脑转移治疗的标准方案，但现有化疗药物均未明显延长患者生存期，治疗效果有限。免疫治疗目前主要有抗细胞毒T 淋巴细胞相关蛋白4( CTLA4) 抗体治疗和抗程序性死亡-1( PD-1) 抗体治疗。但价格非常昂贵，无法普及。靶向治疗包括c-Kit 激酶抑制剂、B-RAF 抑制剂和MEK 抑制剂。2013 年美国国立综合癌症网络(NCCN) 治疗指南中将c-Kit 激酶抑制剂伊马替尼( imatinib) 作为Kit 突变的转移性黑色素瘤的指导用药。威罗菲尼(Vemurafenib)和卡比替尼(Cobimetinib) 分别作为B-RAF抑制剂和MEK 抑制剂，多靶点阻断细胞通路，降低了不良发应发生率，且价格适中，得到了很高的认可度，在临床上值得推广。

卡比替尼是美国Exelixis公司和Genentech公司联合研发的抗肿瘤新药，商品名为Cotellic，后由瑞士罗氏公司开发用于实体瘤治疗。该药属于口服小分子MEK 抑制剂，MEk是一种蛋白激酶，是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的一部分，该通路可促进细胞的分裂和存活，在人类癌症(包括黑色素瘤)中往往处于激活状态。卡比替尼能够选择性阻断MEK蛋白的活性，从而阻断其下游的信号通路传导。在体外和异种移植肿瘤模型的研究中，卡比替尼在肿瘤中浓度高且停留时间长，具有显著的抗肿瘤活性。

卡比替尼的化学名为 [3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基][3-羟基-3-(2S)-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮，分子式为C₂₁H₂₁F₃IN₃O₂，分子量为531.31，结构式如下：

关于卡比替尼的化学合成方法已有多个专利以及文献报道。专利WO2007044515A1、 WO2008076415A1、WO2008124085A3及文献Novel Carboxamide-Based Allosteric MEK Inhibitors: Discovery and Optimization Efforts toward XL518 (GDC-0973)（KD Rice，N Aay，NK Anand，et al. Acs Medicinal Chemistry Letters, 2012, 3(5):416-421）均报道了如下的一种卡比替尼的合成路线。由于合成过程中需要多次手性拆分，合成步骤繁琐，收率低，从而限制了该合成方法的工业化前景。

专利WO2014059422公开了一种卡比替尼及其类似物的制备方法，该方法以手性氨基醇为手性诱导试剂，使其手性的获得更加方便和经济。其合成路线如下。但是，其反应条件过于苛刻(超低温-78^oC，绝对无水无氧)，原料价格昂贵，难以获得，强碱性试剂稳定性差限制了该条路线的工业化生产。

专利CN201510906811.2专利公布了卡比替尼的合成方法，该方法合成路线如下，以(2S)-2-哌啶为起始原料，经过多步合成得到目标产物，该条线路合成过程中涉及到氰化物，且合成路线长，综合收率低，合成过程具有高危险性、高污染性以及合成成本高的缺点。

专利CN201510121274.0公布了一种3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的衍生物的合成方法，并以该化合物合成了卡比替尼，该方法以3-羰基-N-取代-环丁胺为起始原料，经过多步合成得到3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的衍生物，该化合物经过进一步酰胺化、脱保护得到了目标产物卡比替尼。该条线路涉及到正丁基锂以及超低温(-50^oC~-78^oC)并且需要手性拆分，限制了该条路线的工业化放大应用。