[发明专利]MBL在制备预防或治疗以Tregs为靶点的疾病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及甘露聚糖结合凝集素的新用途技术领域，具体涉及MBL在制备预防或治疗以Tregs为靶点的疾病药物中的应用。

背景技术

甘露糖结合凝集素(mannan-binding lectin，MBL)是主要由肝细胞分泌的高度保守的血浆蛋白，为C型凝集素超家族中胶凝素(collectins)家族成员。MBL也是一种急性期反应蛋白，在应激(如病原体感染、外科手术等)时，其血浆浓度可升高2-3倍。具有前抗体(ante-antibody)之称的MBL通过其糖识别域(carbohydrate recongnition domain，CRD)广泛识别分布于多种病原体如细菌、病毒、寄生虫、真菌等表面的糖结构，包括D-甘露糖、L-岩藻糖、N-乙酰葡萄糖胺、N-乙酰甘露糖胺等。其胶原样区(collagen-like region，CLR)结合甘露聚糖相关丝氨酸蛋白酶(MBL-associated serine protease，MBL-MASP)，激活补体凝集素途径而发挥溶破和间接调理功能；或者与吞噬细胞胶凝素受体结合，以不依赖补体的方式启动调理吞噬。Science曾刊文(Thompson C.Protein proves to be a key link in innate immunity[J].Science,1995,269(5222):301-302.)称其为“天然免疫系统中的关键分子”。现有资料已表明，MBL是未免疫宿主体内最重要的抗感染天然免疫分子。

目前已发现MBL结构基因的3个点突变(CGT52TGG、GGC54GAC和GGA57GAA)以及启动子和5′非翻译区突变所致血浆MBL低下而引起的调理吞噬缺损为迄今所发现的最常见的遗传性免疫缺损病。MBL缺损者终生处于高度的感染风险之中，随时可患各种感染甚至威胁生命的感染。近些年研究表明，MBL的抗病机制与其血清浓度水平相关，低水平的MBL容易导致机体的防御功能明显减弱，容易感染克罗恩病、自身免疫性神经障碍、原发性免疫缺陷以及侵袭性真菌感染；相反，最新研究表明高水平的MBL能够提高慢性阻塞性肺疾病患者的存活率。

随着对MBL研究的不断深入，发现其除了可识别并清除病原体，还具备许多内源性功能(endongenous functions)，如结合自身免疫球蛋白；识别缺血再灌注损伤中暴露的自身抗原或疾病状态下修饰的自身抗原；参与对凋亡细胞的吞噬；能够与单核细胞系THP1细胞相互作用，抑制C.albicans诱导的细胞因子分泌，同时对B淋巴细胞系Raji细胞，及T细胞系Jurkat细胞均具有免疫调节作用。因此，MBL作为天然免疫中具有多重功能的模式识别分子，不仅仅参与机体的天然免疫防御，亦在天然免疫与获得性免疫之间发挥其作用。固研究MBL与获得性免疫的关系，具有重要的科学意义和潜在的医学实践意义。

T淋巴细胞是获得性免疫的主要参与者，其中调节性T细胞(regulatory T cell，Tregs)参与机体免疫能力的调节。作为人体自身免疫的重要防线，Tregs细胞在维持机体免疫耐受方面有着不可忽视的作用。一方面，Tregs细胞的缺失会导致X连锁隐性遗传性疾病的发生。这是一种严重的多发性自身免疫疾病，导致幼年发病的肠道和多个内分泌腺的炎症，显著缩短患者寿命。另一方面，在多种自身免疫性疾病和炎症性疾病的患者和动物模型中，均发现有Tregs细胞数目的减少，包括多发性硬化症、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、类风湿关节炎、炎性肠病、牛皮鲜和动脉粥样硬化等。这些研究成果都提示对Tregs细胞数目的干预可能是治疗多种自身免疫性疾病和炎症性疾病的针对靶点。

近年来研究发现，Tregs细胞作为体内具有免疫调节功能的CD4+T细胞亚群，其可以分为天然调节性T细胞(natural regulatory T cell，nTreg)和诱导产生的适应性调节性T细胞(induced regulatory T cell，iTreg)，nTreg细胞在胸腺中发育，在维持机体免疫耐受、移植免疫和自身免疫病等方面发挥着重要作用；iTreg细胞是由CD4+T细胞在某些特定生理条件下在外周诱导分化而来，同样具有nTreg细胞相似的功能特点。因此，寻找新的调节Tregs细胞诱导分化因素，对于机体维持免疫耐受、治疗多种自身免疫性疾病具有重要的科学意义和临床实践价值。已有文献报道TGF-β、IL-1β、IL-2在Tregs细胞的诱导分化中至关重要，联合应用CD3/CD28单抗和TGF-β1可提高Tregs细胞的表达。但是，是否还有未知的的促进Tregs细胞的诱导分化的因素亟待进一步深入开发研究。