[发明专利]一种利福霉素‑硝基咪唑偶联分子的新用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，尤其涉及一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的新用途。

背景技术

肝性脑病(Hepatic Encephalopathy,HE)是急慢性终末期肝病和肝硬化的重要并发症之一，严重影响患者的预后及生活质量。慢性肝病患者一旦发生HE，1年生存率不超过50％，3年生存率不超过25％。其中的隐匿性肝性脑病(Covert Hepatic Encephalopathy,CHE)患者临床常常无显著症状，仅仅通过神经心理测试才能发现。据统计，至少30％肝硬化患者可伴发不同程度的HE。中国近期对13个省市16家三甲医院的调查发现，住院病人中CHE的发生率高达39.9％。CHE患者往往平时被忽略，与正常人一样工作生活。但越来越多的研究表明CHE是导致肝硬化患者认知功能障碍的主要原因，会影响患者的生活质量和工作表现，增加机动车事故风险，并增加向显性肝性脑病(Overt Hepatic Encephalopathy,OHE)发展的风险。氨中毒是HE/CHE发生的主要机制，肝硬化患者肠道内菌群过度增殖、肠壁高渗透状态、肠道动力紊乱共同导致肠内细菌移位、高内毒素血症及高氨血症，从而诱发HE/CHE，加重肝脏损害，形成恶性循环。

肝性脑病(包括轻微型肝性脑病)的发病机制比较复杂，氨中毒学说被认为是肝性脑病的主要发病机制，因此抑制产氨菌生长，减少氨的吸收和加强氨的排出是药物治疗的主要手段。目前用于HE/CHE的一线用药(Hepatology,2014,60,715；Journal of Hepatology,2014,61,642.)主要为乳果糖及利福昔明，均通过抑制肠道细菌或改善肠道微生态结构、降低肠道氨吸收发挥作用。不过，乳果糖作为口服不吸收的双糖，有腹胀、腹泻等不良反应，很多患者难以耐受；而利福昔明价格较贵，并且有产生对其耐药的风险。因此，开发对产氨菌具有宽抗菌谱，以及抗菌活性优于利福昔明的新型HE/CHE治疗药物具有重大意义。

在美国专利US 7,678,791B2中公开了化合物4-脱氧-3,4-[2-螺环-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙基]-哌啶-4-基]]-(1氢)-咪唑并-(2,5-二氢)利福霉素S，该化合物对革兰氏阳性菌及大肠杆菌等几种细菌具有抗微生物活性，但并没有文献记载其对胃肠道产氨菌群具有抗菌活性。

发明内容

鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的新用途，能够有效抑制胃肠道厌氧或兼性厌氧产氨菌群，能够用于治疗肝性脑病。

本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：

一种式Ⅰ所示的利福霉素-硝基咪唑偶联分子在抑制胃肠道厌氧或兼性厌氧产氨菌群(尿素酶阳性)中的应用；

优选的，上述的应用中，其中，所述胃肠道厌氧或兼性厌氧产氨菌群包括婴儿双歧杆菌亚种(Bifidobacterium infantis subsp.Infantis)、脆弱类杆菌(Bacteroides bifidum)、产气荚膜梭状芽胞杆菌(Clostridium perfringens)、迟缓埃格特菌(Eggerthella lenta)、坏死梭形杆菌(Fusobacterium necrophorum)、直肠真杆菌(Eubacterium rectale)，艰难梭菌(Clostridium difficile)，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)，唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)和普氏消化链球菌(Peptostreptococcus prevoti)中的一种或多种的组合。。

本发明还提供上述的利福霉素-硝基咪唑偶联分子在作为制备治疗由胃肠道厌氧或兼性厌氧产氨菌群失调引起的肝性脑病(Hepatic Encephalopathy,HE)的药物中的应用。

本发明还提供上述的利福霉素-硝基咪唑偶联分子在作为制备治疗由胃肠道厌氧或兼性厌氧产氨菌群失调引起的隐匿性肝性脑病(Covert Hepatic Encephalopathy,CHE)的药物中的应用。

优选的，上述的应用中，所述利福霉素-硝基咪唑偶联分子的人体有效剂量为10-10000mg，治疗周期为至少2天。

优选的，上述的应用中，所述应用采用的给药方式包括为注射给药、口服给药、腔内给药、肠内给药和透皮吸收中的一种或几种的组合。

优选的，上述的应用中，所述应用所采用的给药剂型包括注射剂、栓剂、片剂、胶囊剂、贴剂和缓释剂中的一种或几种的组合。