[发明专利]一种利福霉素‑硝基咪唑偶联分子的新应用

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，尤其涉及一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的新应用。

背景技术

厌氧菌(anaerobic bacteria)是一类在无氧条件下比在有氧环境中生长好，而不能在空气(18％氧气)和(或)10％二氧化碳浓度下的固体培养基表面生长的细菌。这类细菌缺乏完整的代谢酶体系，其能量代谢以无氧发酵的方式进行。

厌氧菌包括以下几类：

1、革兰氏阳性厌氧球菌(Gram-positive anaerobic cocci，GPAC)

包括消化链球菌(Peptostreptococcus)，微单胞菌(Finegoldia)，厌氧球菌(Anaerococcus)，嗜胨菌(Peptoniphilus)，韦永氏球菌(Veillonella)等，是人口腔、上呼吸道、胃肠道和女性生殖泌尿系统微生物菌群的一部分，为条件致病菌，可造成人体各部分不同程度的感染(占全部厌氧菌感染的25-30％)，包括轻微皮肤化脓或严重的脑及硬膜外脓肿，菌血症，心内膜炎，坏死性肺炎和浓毒性流产。GPAC造成的的胸膜/肺部感染达40％，在其造成的严重伤口感染中，死亡率可高达75％。GAPC还可造成眼、五官及头，颈感染，脑膜炎，心周炎，股和关节(包括人工关节)感染，乳房脓肿，尿道感染等。

2、革兰氏阴性厌氧球菌(Gram-negative anaerobic cocci，GNPC)

GNPC是人口腔，生殖泌尿道，呼吸道及肠道正常菌群之一，临床样本中比重很低，但有增加趋势。

3、非孢子形成革兰氏阳性厌氧杆菌(Non-spore-forming anaerobic Gram-positive rods)

包括丙酸杆菌(Propionibacterium)，乳酸杆菌(Lactobacillus)，放线菌(Actinomyces)，真细菌(Eubacterium)，埃格特菌(Eggerthella)，阿托波菌(Atopobium)，双歧杆菌(Bifidobactrium)，动弯杆菌(Mobiluncus)等。多为与粘膜相关的复合型感染，口腔和粪便是主要感染源。是术后死亡率和发病率的重要原因。

4、革兰氏阴性厌氧杆菌(Anaerobic Gram-negative rods)

包括拟杆菌(Bacteroides)，卟啉单胞菌(Porphyromonas)，普雷沃菌(Prevotella)，梭形杆菌(Fusobacterium)等，主要寄生于人口腔、胃肠道及阴道粘膜，感染一般由于粘膜受损引起，例如阴道炎和牙周炎。

5、孢子形成革兰氏阳性厌氧杆菌(Spore-forming Gram-positive rods)

包括梭状芽孢杆菌属(Clostridium)，可造成梭状芽胞杆菌菌血症，食物中毒，坏死性肠炎，医源性腹泻(CDI)，抗菌素相关伪膜性结肠炎，皮肤及软组织感染等。

细菌性阴道病(Bacterial Vaginosis，BV)是育龄期女性常见的下生殖道感染性疾病，是由于正常阴道微生态菌群构成发生变化引起的一种无阴道粘膜炎症表现的综合征。全世界每年约有数百万女性罹患细菌性阴道病，严重影响健康。BV可引发不良妊娠结局，如自然流产、早产、羊水感染、产后子宫内膜炎和剖腹产切口感染及围产儿并发症等。此外，BV的复发和持续感染还能增加滴虫阴道炎、外阴阴道假丝酵母菌病、宫颈癌和人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染的风险。

阴道加德纳菌(Gardnerella Vaginalis，GV)是BV的主要致病原因之一，甲硝唑仍是目前BV临床常规治疗的一线用药，虽然对BV的短期治愈率可以到达70％～80％，而3个月内的复发率却可高达58％。GV的甲硝唑耐药菌株的存在和生物膜的形成可能是BV复发与治疗失败的重要原因。研究表明生物膜中的细菌对抗菌药物的反应与其浮游生长方式存在显著差异，可能与细菌本身在生物膜中的特殊生长状态和生物膜降低了抗菌药物的穿透力有关。因此，加德纳菌生成的生物膜结构的发现是BV复发与耐药研究的新热点。

在美国专利US 7,678,791B2中公开了化合物4-脱氧-3,4-[2-螺环-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙基]-哌啶-4-基]]-(1氢)-咪唑并-(2,5-二氢)利福霉素S，该化合物对大肠埃希杆菌等几种细菌具有抗微生物活性，但并没有文献记载其对厌氧菌群具有抗菌活性。

发明内容