[发明专利]一种Hedgehog信号通路抑制剂在制备治疗EGFR过度表达的癌症的药物中的用途

说明书

一种Hedgehog信号通路抑制剂在制备治疗EGFR过度表达的癌症的药物中的用途。所述Hedgehog信号通路抑制剂还可以与EGFR抑制剂联合使用。本发明还涉及包含上述两种抑制剂的药物组合物。

技术领域

本发明涉及一种Hedgehog抑制剂在制备治疗EGFR过度表达的癌症中的用途药物中的用途。

背景技术

肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。2015年中国预计有429.2万例新发肿瘤病例和281.4万例死亡病例。肺癌是发病率最高的肿瘤，也是癌症死因之首。男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位。

表皮生长因子受体的酪氨酸酶抑制剂(EGFR-TKI)在目前治疗非小细胞肺癌(NSCLC)分子靶向治疗中应用最广、最成功的一类药物，目前市场上已有多种EGFR-TKI类药物销售，如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、埃克替尼等，对EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌的有效率达到70％以上。但是，几乎所有患者将会发生耐药、疾病进展。针对EGFR-TKI耐药，目前还没有标准的治疗方法。

CN103261198A公开了一类Hedgehog信号通路抑制剂，其中包括如下式(I)的化合物，其化学名为N-(2-乙基-5-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基)-1-甲基环丙基甲酰胺，并公开了Hedgehog信号通路可能与胶质母细胞瘤、基底细胞癌以及胰腺癌有关。并没有任何文献提到此类Hedgehog信号通路抑制剂与EGFR-TKI耐药的癌症有何关联。

发明内容

本发明惊奇地发现，Hedgehog信号通路抑制剂对于EGFR阳性(或过度表达)的癌症有良好的治疗作用。优选地，所述的Hedgehog信号通路抑制剂为如下式(I)所示化合物或其可药用盐。本发明中，所述的Hedgehog信号通路抑制剂的每日用量可以在1－1000mg/kg，优选5－500mg/kg，更优选10－200mg/kg，最优选20－150mg/kg，所述的用量以化合物(I)的形式计量。

所述的EGFR阳性(或过度表达)的癌症，可以是多种实体瘤，例如肺癌、乳腺癌，优选非小细胞肺癌。在本发明特别优选的实施方案中，所述的癌症是对EGFR抑制剂产生耐药的癌症，特别是肺癌，如非小细胞肺癌。其中所述的EGFR抑制剂包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、埃克替尼等，优选厄洛替尼。

在本发明列为优选的实施方案中，所述的Hedgehog信号通路抑制剂与EGFR抑制剂联合使用，优选所述的抑制剂选自吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和埃克替尼中的一种或多种，优选厄洛替尼。本发明中，联合使用指是是两种或多种药物在同一给药周期内都施予给药对象，但二者是否同时施用则不受限制，可以有先有后，可以有一定的时间间隔。本发明的EGFR抑制剂的用量可以在每日1－1000mg/kg，优选5－500mg/kg，更优选10－200mg/kg，最优选20－150mg/kg。

本发明中的EGFR抑制剂可以是可药用盐的形式存在，如各种无机酸或有机酸盐，优选盐酸盐。

式(I)化合物和前述的EGFR抑制剂或它们的药学上可接受的盐也可以与药学上可接受的载体一起制成本领域熟知的组合物形式，如片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂等。本发明还涉及含有选自式(I)化合物和EGFR抑制剂或者它们的药学上可接受的盐的组合物在制备治疗前述胰腺癌的药物中的用途。

附图说明

图1显示厄洛替尼单用或与式(I)化合物合用对人肺癌NCI-H292裸小鼠移植瘤的疗效。Erl表示厄洛替尼，HR表示化合物(I)，Erl→溶剂：指荷瘤小鼠先用厄洛替尼治疗17天，然后改用溶剂再处理14天；其它依次类推。TGI：肿瘤生长抑制率(tumor growthinhibition)。