[发明专利]一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备方法

说明书

本发明公开了一种制备普仑司特关键中间体3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮的制备方法，主要步骤是以2‑氨基苯酚‑4‑磺酸为起始原料，经酰化，Fries重排，水解，脱保护制得。与现有技术相比，本发明所用原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，所得最终产品纯度高；无危险工艺，设备简单；路线新颖，合成路线短。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体是一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备方法。

背景技术

普仑司特(pranlukast，1)，化学名为N-[4-氧代-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺，是日本Ono公司研发的白三烯受体拮抗剂，1995年首次在日本上市，临床主要用作抗哮喘及抗过敏药。对预防和治疗中耳炎﹑痛经和银屑病等均有良好疗效；同时对动物脑缺血有明显改善作用，且对中枢神经系统不良反应轻。

3-氨基-2-羟基苯乙酮作为普仑司特的关键中间体，其合成方法主要有以下两种：一种方案是以对溴苯酚为原料，经酰化，Fries重排，硝化，还原制得。如：CN101450943. 第二种方案是以对氯苯酚为起始原料，经酰化，Fries重排，硝化，还原制得。如：BioTechnology: An Indian Journal, 8(7),987-991; 2013。这两种方案类似，不同点在于所用原料一个是溴代，一个是氯代。合成方案路线长，还原需要高压加氢，收率低。

具体路线如下：

方案一：

方案二：

发明内容

本发明的目的在于提供一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

本发明的合成路线如下：

本发明提供如下技术方案：

一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备方法，包括下述合成步骤：

第一步：以2-氨基苯酚-4-磺酸与乙酸酐在极性溶剂中，在碱或酸催化下合成3-乙酰胺基-4-乙酰氧基苯磺酸。

其中的溶剂选择，乙酸、甲醇、乙醇、吡啶、DMF、二氯甲烷、氯仿等。优选甲醇、乙醇。碱选择吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙胺等，优选吡啶、三乙胺。酸选择浓硫酸、对甲苯磺酸、多聚磷酸等。优选浓硫酸。

第二步：一锅法合成3-氨基-2-羟基苯乙酮。3-乙酰胺基-4-乙酰氧基苯乙酮在非质子溶剂中，经无水三氯化铝催化进行Fries重排，稀盐酸水解一锅法合成3-氨基-2-羟基苯乙酮。

其中的溶剂选择氯仿、乙酸乙酯、硝基苯、二氯甲烷、四氯化碳、二硫化碳。优选氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：（一）所用原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，所得最终产品纯度高。（二）无危险工艺，设备简单。（三）路线新颖，合成路线短。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：3-乙酰胺基-4-乙酰氧基苯磺酸的制备(I)