[发明专利]黏膜下注射用组合物和试剂组合及其应用

说明书

本文提供黏膜下注射用组合物，其包含：生物相容性变性淀粉以及药学上可接受的可注射用载体；所述生物相容性变性淀粉占所述组合物总量的0.2％重量至50％重量，所述生物相容性变性淀粉选自下列淀粉中的一种或多种：醚化淀粉、酯化淀粉、交联淀粉、预糊化淀粉、接枝淀粉和复合变性淀粉，所述生物相容性变性淀粉的分子量为3,000道尔顿至2,000,000道尔顿，吸水倍率至少为2倍，粒径为500nm至1000μm；其中，所述组合物在25℃条件下的粘度为9mPa.s至150,000mPa.s。本文还提供包含所述生物相容性变性淀粉和所述药学上可接受的注射用载体的黏膜下注射用试剂组合，以及所述生物相容性变性淀粉在制备黏膜下注射制剂中的应用。

技术领域

本文涉及包含生物相容性变性淀粉的黏膜下注射用组合物和试剂组合及其应用。

背景技术

消化道内镜下黏膜切除术(EMR)及内镜下黏膜剥离术(ESD)是早期胃肠癌及癌前病变重要的微创治疗方法。在上述手术过程中，需要实施黏膜下注射。黏膜下注射是指将液体注射到黏膜下，在病变黏膜和平滑肌层之间形成黏膜下液体垫层(SFC)，从而可将病变黏膜托起，形成黏膜下隔离层，使黏膜层与肌层分离。当使用电刀切除病变黏膜时，高频电流的凝固作用仅局限于黏膜层，而不会破坏肌层及以下的组织，防止穿孔等并发症的发生。近年来，多数膀胱肿瘤在内镜(膀胱镜)下通过微创手术切除。内镜下切除膀胱肿瘤面临着膀胱穿孔的并发症EMR及ESD手术。因此，内镜下切除膀胱肿瘤之前需要首先在肿瘤的基底部黏膜下注射一定量的生理盐水，使黏膜与膀胱肌层分开，避免手术中造成膀胱穿孔。

理论上SFC在术中维持时间越长，进行手术操作的时间就越短，并发症的发生概率就越低。EMR以及ESD通常需要在与黏膜下注射的配合下方可进行，可见黏膜下注射是确保手术安全性的决定性因素。

理想的黏膜下注射液应当具有如下特征：

(i)能够提供满足手术需要厚(高)度的SFC；

(ii)在术中维持足够长的黏膜下隆起时间；

(iii)与组织有良好的生物相容性，不会损伤组织；

(iv)价格合理。

目前研究涉及到的黏膜下注射液有生理盐水、葡萄糖、甘油、果糖、透明质酸钠及羟甲基纤维素等。最为常用的黏膜下注射用液体是生理盐水。由于它在黏膜下层很快扩散到周围组织，因此其所形成的黏膜下隆起在高度和维持时间方面不能令术者满意。采用生理盐水形成的SFC高度较低，这就使得手术操作难度增大，粘膜切除时容易损伤到肌层，引起并发症。采用其他的一些物质，包括甘油、果糖等用来取代生理盐水进行黏膜下注射，但普遍存在以下缺点：a)难以维持足够的隆起时间；b)局部浓度过高对组织有损伤；c)由于材料的粘稠度过高而难以经通用的内窥镜消化道黏膜及膀胱黏膜注射器(含导管和注射针)实施注射。采用透明质酸钠注射液则具有形成的局部隆起维持时间短、透明质酸具有刺激肿瘤生长因子而导致创面局部残留肿瘤细胞增殖的风险、价格昂贵等原因，临床上难以普及。上述黏膜下注射材料仅有在消化道内窥镜下使用的报道，膀胱镜下肿瘤切除目前临床上仅使用生理盐水，尚未见使用其他材料的报道。美国专利申请US20110208158A1中提及了将羧甲基纤维素(CMC)用于黏膜下注射。羧甲基纤维素属于纤维素类材料，其是靠人体内的吞噬细胞的吞噬作用逐渐降解，纤维素类材料在人体组织内完全吸收要几周甚至几个月的时间，容易引起局部组织增生并且影响组织愈合。

此外，有文献报道，在消化道内窥镜下，医生使用血浆代用品用于黏膜下注射。其中某些血浆代用品由羟乙基淀粉组成，为可溶性淀粉，在水分子中形成均相溶液，用于向严重失血的病人血管内直接输送替代血浆。由于代血浆的浓度和配比是厂家为替代人类血浆而设定的，所以在黏膜下的应用具有很多局限性。例如，医生难以根据临床需要选择和控制其粘度、分子量、吸水倍率，均相溶液被注射到粘膜下时则易于沿粘膜下与肌层的结缔组织间隙向周边扩散，导致局部SFC隆起厚度不足，隆起时间难以维持，无法达到满足手术的要求。