[发明专利]14－脱氧－穿心莲内酯－19－羧酸衍生物、制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及14-脱氧-穿心莲内酯-19-羧酸衍生物、它们的制备方法、以及在治疗纤维化方面的用途。

背景技术

纤维化(fibrosis)是组织器官细胞发生损伤后，促纤维化因子与抗纤维化因子失衡，从而引起细胞外基质(ECM)的合成增多而降解减少，ECM过度积淀引发的疾病。其病理主要表现为组织器官内纤维结缔组织增多，实质细胞大量减少。它可以影响各种器官和组织，如心血管器官，肝，脾，肺，肾，骨髓，胰腺，和皮肤。随着疾病的进行，会出现结构损伤和器官功能障碍，随后器官硬化，此时患者常常会面临死亡，严重威胁人类健康和生命。据估计，西方发达国家中，纤维化疾病引起的死亡率多达45％，而在发展中国家数据可能会更高。[Ward，P.A，et al.J.Respir.Crit.Care Med.1998，157，S 123.Wang，P，et al.Chin.Pharmaco.Bull.2007，23，1124.Huang，Y.H，et al.J.Th.Mil.Med.Un.2011，33，1353.Zoubek，A，et al.Ped.Hematol.Oncol.1986，3，135.Nakamura，Y，et al.J.Rad.1997，70，956.Dussaul，J.C，et al.Cell Death Diff.2007，14，1343.Liu，Y.H，et al.Chin.J.Nephrol.2010，26，932.]

穿心莲内酯(Andrographolide)为爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata(Burm.f.)Nees中提取得到的二萜内酯类化合物，是穿心莲的主要有效成分之一。现代药理学研究表明穿心莲内酯具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、免疫调节、降糖、抗纤维化以及抗HIV等作用。[S.Nanduri，et al.WO2001085709；J.X.Chen，et al.Biol.Pharm.Bull.2009，8：1385-1391；H.Y.Chung，et al.Planta.2005，71：1106-1111；S.Rajagopal，et al.J.Exp.Ther.Oncol.2003，3：147-158；T.G.Kim，et al.In Vivo.2005，19(3)：551-557；R.Ajaya.Kumar，et al.J.Ethnopharmacol.2004，92：291-295；C.G.Jiang，et al.Anticancer Res.2007，27：2439-2447；Y.C.Lee，et al.Eur.J.Pharmaol.2010，63：23-32；Y.Ding，et al.J.Exp.Cell Res.2008，314(3)：590-602；Nalamolu Koteswara Rao.Journal of Pharmacology&Therapeutics，Vol.5，No.1，2006，pp.47-50.Lee，M.J，et al.J.Journal of ethnopharmacology，2010，132(2)：497-505.]

穿心莲内酯

文献报道穿心莲内酯具有抗纤维化作用，Zhu Tao等发现一定剂量穿心莲内酯灌胃可通过抑制NF-κB通路来减轻博来霉素致肺纤维化大鼠肺泡炎和肺纤维化程度。康亚辉等在穿心莲内酯对C57BL/6小鼠放射性肺损伤的保护效应的实验中观察到，穿心莲内酯对放射性肺损伤有一定的防治作用，可以延缓肺部纤维化，且无明显毒性。朱慧兰等通过观察不同剂量的穿心莲内酯灌胃对博来霉素导致的肺纤维化大鼠的肺纤维化程度，支气管肺泡灌洗液中TGF-β和TNF-α浓度及肺部I、III型胶原m-RNA表达的影响，得出结论：对于博来霉素导致的肺纤维化，一定剂量穿心莲内酯灌胃可减轻大鼠肺泡炎和肺纤维化程度。[Zhu T，et al.J.International journal of molecular sciences，2013，14(12)：23581-23596.康亚辉等.[J].中华放射医学与防护杂志，2014，34(7)：507-511.朱惠兰等.[J].细胞与分子免疫学杂志，2011，27(7)：725-729.]