[发明专利]一种罗氟司特晶型化合物及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种罗氟司特的晶型化合物及其制备方法。本发明提供的罗氟司特晶型化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X‐射线粉末衍射图谱在2.78°、3.25°、6.74°、8.16°、9.47°、12.19°、14.10°、18.00°、20.66°、23.43°、29.37°、29.87°、33.52°、35.10°、36.56°、39.21°处显示出特征衍射峰。本发明还公开了该化合物的制备方法，该制备方法反应条件温和，操作简单，可以有效地去除杂质。

技术领域

本发明属于医药技术领域，公开了一种罗氟司特晶型化合物及其制备方法。

背景技术

罗氟司特(Roflumilast)是一种口服的选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，该药品已经证明能够抑制与COPD有关的炎症，是针对重症COPD新型治疗的第一个药物。也是为COPD患者专门开发研制的首个口服抗炎治疗药物，用于治疗重性慢性阻塞性肺病。

罗氟司特的化学名称为3‐(环丙甲氧基)‐N‐(3,5‐二氯‐4‐吡啶基)‐4‐(二氟甲氧基)苯甲酰胺，结构式如下：

罗氟司特在水中几乎不溶，溶解度约为0.55μg/ml，在其他不同pH值缓冲液中的溶解度均在0.45μg/ml～0.65μg/ml范围内，为难溶性药物，这在一定程度上限制了其在医药上的应用。

罗氟司特在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺条件，则其分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，多晶型的变化会改变其性质，质量和药效。因此，开发一种新的晶体化合物，从而改善罗氟司特在水中的溶解性和纯度，提高其溶出度和生物利用度，对于进一步研究该化合物的物理化学性质，研究其药物组合及临床应用，具有十分重要的意义。

一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物活性化合物。因此，保持药物活性化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。

专利CN 104080770 A公开了罗氟司特的结晶形式‐Ⅰ，其具有在5.59和22.4±0.2°2θ处的特征峰的X‐射线粉末衍射表征，具体衍射图谱见附图3。其采用如下制备方法制备：在指定的溶剂中以指定体积回流罗氟司特(1当量)，得到澄清溶液。冷却所述反应物至20‐25℃并在20‐25℃下保持1小时，并过滤获得的固体，确定为形式‐Ⅰ，

专利CN 102311382 A公开了一种罗氟司特晶态并公开了制备该罗氟司特晶态的方法，其使用一种或数种除异丙醇之外的有机溶剂对罗氟司特粗品进行一次或数次结晶。结晶过程为将罗氟司特粗品悬浮于有机溶剂中，加热使之溶解，用活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，过滤，常压或减压下干燥至恒重。所述有机溶剂优选为极性非质子性溶剂，包括如:乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等醚类溶剂，丙酮、丁酮等酮类溶剂，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂，乙睛，N，N二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜等。其中优选使用乙酸乙酯、丙酮和乙醚。该晶态使用Cu‐Kα辐射，以角表示的X射线衍射光谱显示如下特征：