[发明专利]生长激素多肽及其制备和使用方法

权利要求书

1.一种分离的融合蛋白，其包含与选自表1的氨基酸序列具有至少90％同一性的生长激素(GH)，其中所述生长激素与至少约200个氨基酸残基的延伸的重组多肽(XTEN)连接，其中所述XTEN特征在于：

(a)所述XTEN序列包含显示与类似长度的选自表3的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的至少约200个连续氨基酸；

(b)当通过TEPITOPE算法分析时，所述XTEN序列缺少预测的T细胞表位，其中对所述XTEN序列中表位的所述TEPITOPE算法预测基于-9或更高的评分；

(c)所述XTEN具有小于10的子序列评分；和

(d)甘氨酸(G)、丙氨酸(A)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)、谷氨酸(E)和脯氨酸(P)残基的总和构成所述XTEN的总氨基酸残基的超过约90％。

2.根据权利要求1所述的分离的融合蛋白，其中所述生长激素是人生长激素。

3.根据权利要求1或2所述的分离的融合蛋白，其还包含第二XTEN序列，并且其中所述融合蛋白具有表5所示的多XTEN构型。

4.根据权利要求1至3任一项所述的分离的融合蛋白，其中所述生长激素肽和所述XTEN通过间隔区连接，其中所述间隔区序列包含1至约50个氨基酸残基，并且其中所述间隔区任选地包含裂解序列。

5.根据权利要求1至4任一项所述的分离的融合蛋白，其中所述融合蛋白与缺少所述XTEN的相应天然生长激素结合相同的靶受体，并且其中所述融合蛋白保留缺少所述XTEN的相应生长激素的结合亲和力的至少约0.1％-30％。

6.根据权利要求1至5任一项所述的分离的融合蛋白，其包含与选自表35、表36和表37的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。

7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至6任一项所述的分离的融合蛋白和药学上可接受的载体。

8.根据权利要求1至6任一项所述的分离的融合蛋白，其根据式I构造：

(XTEN)_x-GH-(XTEN)_y (I)

其中每次出现时独立地：

(a)x是0或1；并且

(b)y是0或1，其中x+y≥1。

9.根据权利要求1至6任一项所述的分离的融合蛋白，其中所述XTEN在所述生长激素的N端或C端与所述生长激素融合。

10.根据权利要求1至6和8至9任一项所述的分离的融合蛋白，其包含人生长激素和选自AE912、AM923、AE144和AE288的第一和第二XTEN。