[发明专利]四氢吡啶并[3;4-d]嘧啶类化合物及其制备方法和应用

说明书

四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶类化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。为1‑(2‑(取代基氨基)‑5,8‑二氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(6H)‑基)‑3‑取代基丙‑2‑烯‑1‑酮类化合物，可作为JAK3抑制剂的应用。所述化合物为式(I)结构式表示的1‑(2‑(取代基氨基)‑5,8‑二氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(6H)‑基)‑3‑取代基丙‑2‑烯‑1‑酮类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子：其中，R¹为‑H、C₁‑C₃的脂肪烃；R²为‑H，氨基取代的C₁‑C₃的脂肪烃，含1‑2个N或O杂原子的C₄‑C₆环烷烃。本发明可以用于许多不同的自身免疫系统疾病及癌症的治疗或预防。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及1-(2-(取代基氨基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-3-取代基丙-2-烯-1-酮类化合物及其制备方法和应用。具体地说，是涉及不同取代基的1-(2-(取代基氨基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-3-取代基丙-2-烯-1-酮类化合物及其制备方法和作为用于JAK3抑制剂的应用。

背景技术

JAK-STAT(signal transducer and activators of transcription)通路信号传递在包括造血细胞在内的多种类型细胞的分化、增殖和存活中起着重要作用。JAK-STAT通路中，JAK蛋白与细胞因子受体近膜端连接，当细胞因子与其受体结合后，很可能导致受体胞内区域发生构象变化，与之相连接的JAK蛋白则发生自磷酸化，激活其激酶活性。活化的JAK蛋白将受体中特定酪氨酸进行磷酸化，诱导其构象变化，含有SH2结构域的蛋白则通过该结构域内的磷酸酪氨酸结合位点与受体中磷酸化的酪氨酸结合。由于STAT蛋白含有SH2结构域，因而可以被募集到受体并被活化，以同源或异源二聚体的形式进入细胞核，激活目的基因的转录进而影响基因表达水平，从而对造血以及免疫调节反应等细胞内过程产生调节作用。而许多疾病的发生伴随了JAK活性的异常增强或降低，如免疫缺陷、炎性疾病、血液疾病、自身免疫及骨髓增殖紊乱等，表明JAKs在这些疾病的发生及进展中起着重要作用。JAK蛋白是该通路中的重要成员，而其活性的异常提高往往导致疾病的发生。

JAK是一种蛋白酪氨酸激酶(PTK)，迄今为止共发现4种家族成员:JAK1，JAK2，JAK3和TYK2。JAK-1、JAK-2和TYK-2在人体各组织细胞中均有表达，JAK-3主要表达于各造血组织细胞中，主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞中。JAK-3通过与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21等I型细胞因子受体复合物中的γ链(γc)相结合，调节细胞信号传导。

JAK3在JAK-STAT信号传递中具有重要作用，JAK3的突变或缺失往往导致严重的后果，如重症联合免疫缺陷(SCID)，对遗传性SCID患者的分析表明其中7％～14％的患者携带有JAK3基因的纯合突变，这些突变可能导致了JAK3表达或者功能的改变。此外，淋巴细胞分泌的数种白细胞介素具有促炎、抗炎的作用，在软骨组织的损伤修复中具有重要作用，而JAK3在淋巴细胞中高表达，在JAK-STAT信号传递及淋巴细胞功能调节中具有关键作用，因而JAK3在类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)的发病及治疗中也均是重要的因素。同时，由于JAK-STAT信号通路的广泛调节作用，银屑病、强直性脊柱炎、干眼症、克罗恩病等很多疾病的发生也涉及了JAK3的作用，由此JAK3作为信号传递成员在疾病发生中起到了关键作用。