[发明专利]含有HDAC抑制剂和IRE1抑制剂的药物组合物及用途

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种含有有效量的HDAC抑制剂和有效量的IRE1抑制剂的药物组合物及本发明药物组合物在制备治疗食管癌、肺癌及肝癌中的应用。本发明药物组合物在治疗食管癌、肺癌及肝癌方面取得了显著的积极效果，尤其是将本发明药物组合物应用于治疗食管癌，取得了显著的协同效应，提高了药物的疗效，为临床治疗癌症提供了更多的选择，适于大范围推广应用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及含有HDAC抑制剂和IRE1抑制剂的药物组合物及用途。

背景技术

世界卫生组织调查报告表明，全球癌症状况日益严重，今后20年新患者的人数将由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年的600万增加至1000万。随着生活水平的提高，饮食结构的改变，食管癌的发病率呈逐年上升趋势；其中原发性肝癌为发生在肝细胞与肝内胆管上皮细胞的癌变，是人类最常见的恶性肿瘤之一；肺癌为常见的恶性肿瘤，源于各级支气管上皮，分为细胞肺癌和非小细胞肺癌。这些癌症的治疗虽然以手术为主，但由于早期患者一般无明显症状，在首次被确诊的癌症患者中，很多已为中晚期，失去了手术切除的机会，故非手术治疗(如化疗)在肿瘤的综合治疗中有着十分重要的地位。化疗是利用化学药物阻止癌细胞的增殖、浸润、转移，直至最终杀灭癌细胞的一种治疗方式。它是一种全身性治疗手段，和手术、放疗一起，并称为癌症的3大治疗手段。

目前已上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂等，但是大多药物普遍存在选择性低，毒性较大，病人不耐受等缺点。随着对肿瘤的发生发展的分子机制研究越来越清楚，分子靶向治疗多种恶性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。分子靶向药物选择性高、广谱有效，其安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。肿瘤的发生和诸多基因特别是癌基因的异常表达密切相关，而染色体结构是调控基因表达的重要因素。近些年的研究发现HDAC作为调控基因转录的关键蛋白酶，其功能异常与肿瘤的发生和发展有直接关系。当HDAC过度表达并被转录因子募集时，会抑制某些基因的正常表达。这种因HDAC活性过高引起的异常转录抑制在肿瘤中非常普遍，因此HDAC成为抗肿瘤药物最具潜力的靶点之一。抑制HDAC的活性能引起组蛋白高度乙酰化，重新激活某些抑癌基因的转录并引起多项下游效应，包括促进肿瘤细胞分化、使肿瘤细胞阻滞于G1或G2期以及诱导肿瘤细胞凋亡，从而实现其抗肿瘤作用。

目前已有HDAC抑制剂和其他药物联用在体内和体外治疗癌症的例子。如中国专利申请CN101262878A公开了一种治疗癌症的HAMLET和HDAC抑制剂的治疗组合，该组合包括成分(i)和成分(ii)，成分(i)是HAMLET或其生物修饰物，成分(ii)是HDAC抑制剂。该组合物在治疗增生性疾病，如产生肿瘤的那些增生疾病中显示出协同作用。但是该组合物对人体的毒害性仍然较大，许多病人服用后出现了不同程度的不良反应，难以满足癌症治疗的临床需要。

因此，有必要提供一种对癌细胞杀伤具有协同作用，同时毒性低的抗肿瘤药物。

发明内容

为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明的目的在于提供一种药物组合物及其用于抗肿瘤的用途，以解决以上缺陷。

本发明提供了一种含有HDAC抑制剂和IRE1抑制剂的药物组合物，包含有效量的HDAC抑制剂和有效量的IRE1抑制剂。

进一步地，所述的HDAC抑制剂具体可以为但不限于帕比司他(LBH589)、恩替诺特(MS-275)和Mocetinostat(MGCD0103)中的一种。优选为帕比司他，其CAS号为404950-80-7，结构式如下所示：