[发明专利]含索拉非尼和GSK2656157的药物组合物及用途

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及含索拉非尼和GSK2656157的药物组合物及本发明药物组合物在制备治疗食管癌、肺癌及肝癌中的应用。本发明索拉非尼和GSK2656157的药物组合物能有效地改善了索拉非尼的副作用问题，使药物的生物利用度提高，同时，甲苯磺酸索拉非尼和GSK2656157的联合在治疗肺癌、肝癌和食管癌上可使药效产生协同增效的作用，明显优于单药使用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及含索拉非尼和GSK2656157抑制剂的药物组合物及用途。

背景技术

世界卫生组织调查报告表明，全球癌症状况日益严重，今后20年新患者的人数将由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年的600万增加至1000万。随着生活水平的提高，饮食结构的改变，食管癌的发病率呈逐年上升趋势；其中原发性肝癌为发生在肝细胞与肝内胆管上皮细胞的癌变，是人类最常见的恶性肿瘤之一；肺癌为常见的恶性肿瘤，源于各级支气管上皮，分为细胞肺癌和非小细胞肺癌。这些癌症的治疗虽然以手术为主，但由于早期患者一般无明显症状，在首次被确诊的癌症患者中，很多已为中晚期，失去了手术切除的机会，故非手术治疗(如化疗)在肿瘤的综合治疗中有着十分重要的地位。化疗是利用化学药物阻止癌细胞的增殖、浸润、转移，直至最终杀灭癌细胞的一种治疗方式。它是一种全身性治疗手段，和手术、放疗一起，并称为癌症的3大治疗手段。

目前已上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂等，但是大多药物普遍存在选择性低，毒性较大，病人不耐受等缺点。随着对肿瘤的发生发展的分子机制研究越来越清楚，分子靶向治疗多种恶性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。分子靶向药物选择性高、广谱有效，其安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。

索拉非尼(Sorafenib)是一个多靶向药物，它通过抑制RAF/MEK/ERK 介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，又通过作用于EGFR和 PDGFR来阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤生长。该药物对包括肝癌在内的多种恶性肿瘤均有明显的抑制作用，但却只能将肿瘤无进展期的基线控制在6个月内，且其对人体毒性较大，服用后容易导致皮疹、血压升高、手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱等不良症状。如何进一步提高索拉非尼抗肿瘤活性的同时保持较低的毒副作用,无疑也是目前临床试验急待研究解决的问题。

目前已有将索拉非尼和其他药物联用在体内和体外抗肿瘤的例子。如中国专利申请CN102438608A公开了抗血管药AVE8062和索拉非尼之间的组合，并证实了该组合可有效治疗癌症，特别是实体瘤，尤其是对肉瘤、肺癌、卵巢癌、肝癌或肾癌具有抑制效果。中国专利申请CN102836160A公开了淋巴癌药物ABT-263和索拉非尼之间的组合，并证实了该组合可有效治疗多种癌症。但是上述组合物联合使用时的毒副作用较强。

越来越多的证据表明，内质网应激与肿瘤细胞的药物敏感性密切相关,而 PERK/eIF2α通路是内质网应激下游的重要传感通路。GSK2606414是一种口服具有生物活性的、有效的、选择性PERK抑制剂，比测试的其他eIF2AKs选择性至少高100倍。

目前，并无GSK2606414和索拉非尼联用的报道。

发明内容

为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明的目的在于提供一种含索拉非尼和GSK2656157的药物组合物，提高了索拉非尼对肿瘤的抑制效果，并有效地改善了索拉非尼的毒副作用。

本发明提供了一种含索拉非尼和GSK2656157的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的甲苯磺酸索拉非尼和有效量的GSK2656157。

所述的甲苯磺酸索拉非尼，CAS号为475207-59-1，所述GSK2656157， CAS号为1337532-29-2，其结构式如下：