[发明专利]含PI3K抑制剂和PERK抑制剂的药物组合物及其应用

说明书

本发明涉及一种含PI3K抑制剂和PERK抑制剂的药物组合物及其在制备防治肿瘤药物中的应用。所述的PI3K抑制剂和PERK抑制剂在单独使用时，均对肿瘤细胞的生长有一定抑制作用。联合用药后，该类药物组合物能够显著抑制肿瘤细胞的生长、诱导凋亡、抑制细胞集落形成，效果显著优于单独用药，具有良好的协同效应。该药物组合物对人正常的血管内皮细胞具有较低的毒性，同时对肿瘤细胞具备良好的抑制作用，有望最终提高治疗癌症的效果，可应用于制备抗肿瘤的药物领域。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含PI3K抑制剂和PERK抑制剂的药物组合物及其应用。

背景技术

癌症是仅次于心血管疾病的高死亡率疾病，全球癌症患者和死亡病例都在不断地增加。新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增癌症病例高居世界第一位。尤其是在肝癌、食管癌、胃癌和肺癌等4种恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位。这些癌症的治疗虽然以手术为主，但由于早期患者一般无明显症状，在首次被确诊的癌症患者中，很多已为中晚期，失去了手术切除的机会，故非手术治疗在肿瘤的综合治疗中有着十分重要的地位。其中，化疗无论是术前化疗、术后辅助化疗还是姑息性化疗，在综合治疗中占据举足轻重的地位。目前常用的化疗药物多以长春瑞滨、紫杉醇、顺铂、5-氟尿嘧啶为主，其产生的化疗反应，如恶心呕吐较强烈以及对肝肾功能和骨髓损害等，一定程度上限制了其应用。

在复杂的酪氨酸激酶信号调节网路中，PI3K/Akt/m-TOR通路是至关重要的调控体系，它和细胞的增殖、分化、存活、凋亡、迁移、侵袭、信号的转导和翻译、血管生长、膜通透、糖转运、神经突生长、膜皱熠、超氧化产生、肌动蛋白重组和趋化作用中起到关键的作用。愈来愈多的研究结果证明，活化的PI3K/Akt/m-TOR通路在人类肿瘤中出现的频率最高。据估计，在30-50％的所有人类癌症中(包括肺癌、前列腺癌、乳癌、脑癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和淋巴瘤)发生了肿瘤抑制基因PTEN(其为PI(3，4，5)P3磷酸酶和PI3K信号传导的负调节剂)的遗传缺失。另外，已将PI3K表达的升高与肺癌、卵巢癌和胰腺癌联系起来，这些结果表明，PI3K酶的小分子抑制剂可能具有治疗各种形式的癌症的潜在价值。LY294002是首个合成的已知抑制PI3Kα/δ/β的小分子，在溶液中比在wortmannin中稳定，且能够阻断自噬体的形成。Dactolisib(BEZ235，NVP-BEZ235)是一种双重ATP竞争性PI3K和mTOR抑制剂，目前正在进行Ⅱ期临床试验。Pictilisib(GDC-0941)是一种口服有效且特异性的PI3K抑制剂，目前正在进行Ⅱ期临床试验。Buparlisib(BKM120，NVP-BKM120)是一种选择性的PI3K抑制剂，目前正在进行Ⅱ期临床试验。

已有研究发现内质网应激在不同肿瘤中激活。PERK/eif2α通路是内质网应激下游的重要传感通路。蛋白激酶R样内酯(PERK)是位于内质网膜上的一种Ⅰ型跨膜蛋白，属于eIF2α上游激酶家族中的一种。PERK通过寡聚化和自身磷酸化活化，导致其下游因子真核翻译起始因子2α亚单位(eIF2α)磷酸化，磷酸化的eIF2α可直接抑制蛋白合成，致使新生的多肽流出内质网以减轻其负担，维持细胞内环境平衡。体外研究发现将PERK/eIF2α通路敲除后，细胞对内质网应激所致凋亡敏感性增加，而增强PERK/eIF2α通路，细胞凋亡减少，证明抑制PERK/eIF2α通路可促进细胞凋亡。GSK2656157是一种ATP竞争性的高选择性PERK抑制剂。GSK2606414是一种口服具有生物活性的、有效的、选择性PERK抑制剂。ISRIB(trans-isomer)，反式异构体ISRIB，是一种高度选择性PERK抑制剂，通过抑制雌激素受体的平衡来抑制PERK信号通路来抑制内质网的平衡，降低面对内质网胁迫的细胞的存活率。