[发明专利]一种丙烯酰胺类化合物、其制备方法及医药用途

说明书

本发明公开了一种丙烯酰胺类化合物、其制备方法及医药用途，其为式I所示的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐，本发明所提供丙烯酰胺类化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐可应用在制备抗HBV药物中。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类丙烯酰胺类化合物。该类化合物可用于制备具有抗乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)作用的药物。本发明还涉及该类化合物的制备方法以及含有它们的药物组合。

背景技术

乙型肝炎是由乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)引起的、呈慢性携带状态的传染病。慢性乙型肝炎的预后不良，可发展为肝硬化和原发性肝癌，严重危害人类的健康。目前临床应用的抗HBV药物主要有HBV DNA聚合酶/逆转录酶抑制剂核苷类似物和免疫调节剂干扰素。

核苷类似物是以核苷为基本构架，通过碱基或戊糖环的结构变化而衍生出的一系列药物，如拉米夫定(lamivudine)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)、恩替卡韦(entecavir)、替比夫定(telbivudine)、替诺福韦(tenofovir)等。核苷类似物通过抑制HBVDNA聚合酶/逆转录酶来抑制HBV的复制，但HBV DNA聚合酶/逆转录酶受抑制后只会影响cccDNA循环，不能抑制cccDNA从头合成，不能彻底清除cccDNA，因而停药后易复发，这也是核苷类似物抗HBV所面临的瓶颈问题。此外，HBV复制过程包括逆转录的中间环节，而逆转录酶并不具有校正修复的功能，因此HBV在复制过程中容易发生变异从而导致耐药。由于核苷类似物通过抑制HBV DNA聚合酶/逆转录酶来抑制HBV复制，因此，在该类药物的作用下更容易诱发HBV DNA聚合酶段的基因突变，形成耐药变异株，引起病情反复甚至加重。

免疫调节剂主要以干扰素-α(INF-α)和聚乙二醇干扰素-α(pegylatedinterferon-α)为主。它们通过激发细胞内腺苷酸激酶抑制HBV蛋白质的合成，从而抑制HBV的复制，同时还可增强自然杀伤细胞(NK细胞)、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力起到免疫调节作用。但是，干扰素存在持续应答率较低、副作用多等缺陷。

综上所述，临床上虽有多种抗HBV药物，但由于乙型肝炎病因的复杂性、药物不能彻底清除病毒导致的“反跳”、病毒的耐药性以及药物的毒副作用等因素，现有药物仍然不能满足治疗的需要。

近年来，国内外的药学工作者从天然产物筛选、新结构类型化合物的设计合成等方面开展非核苷类抗HBV药物的研究工作，发现了一些有前景的化合物，其中不乏一些新颖的结构，这些化合物在抑制HBV DNA复制时具有不同于现有药物的作用机制。

发明内容

本发明的目的是提供一类丙烯酰胺类化合物，药理实验证明，该类化合物具有良好的抗HBV活性，对拉米夫定及恩替卡韦耐药的HepG2A64细胞(突变位点：rtLl80M+rtM204V+rtTl84L)也有较强的抑制作用。

本发明的另一目的是提供一种上述化合物的制备方法。

本发明的第三目的是提供一种上述化合物在药物方面的用途。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

本发明涉及结构如通式I所示的化合物，异构体，包括任何立体异构体或其消旋体或其顺反异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐，

其中：

R₁代表任意取代的苯基，其取代基选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氨基烷氧基或C₁-C₆酯基；