[发明专利]德特格韦增强糖皮质激素抗炎作用的医药新用途

说明书

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及抗HIV整合酶抑制剂德特格韦与糖皮质激素联合使用，增强糖皮质激素抗炎效应及治疗急性呼吸窘迫综合症治疗中糖皮质激素长期使用导致的耐受。

背景技术

糖皮质激素(Glucocorticoid，GC)是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素。糖皮质激素有快速、强大而非特异性的抗炎作用。对各种炎症均有效。在炎症初期，GC抑制毛细血管扩张，减轻渗出和水肿，又抑制白血细胞的浸润和吞噬，而减轻炎症症状。在炎症后期，抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织的生成。而减轻疤痕和粘连等炎症后遗症。糖皮质激素为治疗急性呼吸窘迫综合症和哮喘的常用药物，但在长期使用或者大剂量应用时，出现糖皮质激素的疗效下降的现象，称为糖皮质激素耐受。糖皮质激素结合糖皮质激素受体(GR)，活化的GR迅速转位到细胞核内，转录激活或转录抑制减少基因的表达。转录激活的GR结合糖皮质激素反应元件(GRE)，诱导抗炎靶基因的转录，如lipocortin-1的合成。糖皮质激素治疗建议不超过14天[Steinberg KB,Hudson LD,Goodman RB,et al.Effi cacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome.N Engl J Med 2006；354:1671-1684]，原因是大剂量糖皮质激素长期使用导致糖皮质激素耐受，即糖皮质激素不能有效地与其受体糖皮质激素受体α(GRα)有效结合，即细胞浆中GRα下降。GRα的转录活性则被抑制，不能抑制炎症相关基因的转录，导致抗炎效果减弱、耐受。

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是指非心源性的各种肺内外致病因素导致严重的急性缺氧性呼吸衰竭，临床上以呼吸窘迫、顽固性低氧血症和非心源性肺水肿为特征。ARDS肺部的最基本病理改变是肺血管内皮和肺上皮急性弥漫性损伤及透明膜。ARDS发病危险因素既可来自肺的直接损伤，亦可来自间接损伤[The ARDS Definition Task Force,Ranieri VM,Rubenfeld GD,Thompson BT,Ferguson ND,Caldwell E,Fan E,Camporota L,Slutsky AS:Acute Respiratory Distress Syndrome:The Berlin Definition2012,307:2526–2533]。在美国，成人ARDS患者发病率为每年10万人中有7人发病，虽然ARDS的管理有了重大进展，根据近3年的临床研究显示28天内有20-40％死亡，另外，还有15-20％的患者在12个月内死亡[Rosuvastatin for sepsis-associated acute respiratory distress syndrome.N Engl J Med 2014；370:2191–200.；Sweeney RM,McAuley DF.Acute respiratory distress syndrome.Lancet.2016,388(10058):2416–2430.]。寻找与糖皮质激素联合使用的药物以改善糖皮质激素的耐受很有必要。

德特格韦(dolutegravir，)是美国FDA批准的整合酶抑制剂，剂量为50mg，每日1次，能快速抑制HIV复制，是HIV整合酶抑制剂，旨在与其他抗逆转录病毒制剂联合用于既往已治疗过、或初治HIV-1成人和12岁及以上体重至少40千克儿童感染者。抗HIV整合酶抑制剂德特格韦与糖皮质激素联合使用，预防或治疗糖皮质激素长期使用导致的耐受的药理作用未见报道。本发明人通过大量的研究发现抗HIV整合酶抑制剂德特格韦与糖皮质激素联合使用，可以明显抑制靶细胞细胞浆中GRα的下降，减少糖皮质激素长期使用导致的耐受，增强ARDS治疗中糖皮质激素的抗炎效应。基于此，本发明人发明了抗HIV整合酶抑制剂德特格韦与糖皮质激素联合使用，减少糖皮质激素长期使用导致的耐受，从而增强糖皮质激素的疗效，延长糖皮质激素的使用。

发明内容

本发明提供了抗HIV整合酶抑制剂德特格韦与糖皮质激素联合使用，治疗急性呼吸窘迫综合症治疗中糖皮质激素长期使用导致的耐受，增强糖皮质激素的抗炎作用的药物中的应用。

本发明提供的抗HIV整合酶抑制剂德特格韦与糖皮质激素联合使用，抑制在急性呼吸窘迫综合症治疗中靶细胞细胞浆中GRα的下降治疗糖皮质激素长期使用导致的耐受。