[发明专利]一种含有嘧啶环的二茂铁酰胺类衍生物及其制备方法和用途

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种二茂铁类衍生物，具体地说是一种含有嘧啶环的二茂铁酰胺类衍生物及其制备方法和用途。

二、背景技术

二茂铁(Ferrocene)是橙黄色棱柱状或粉末状的结晶体，化学名为环戊二烯基铁，是由两个环戊二烯和一个二价铁离子构成的。两个茂环中间夹一个铁原子，是一个典型的夹心结构的二型配合物，具有芳香性，结构很稳定，470℃以下不会发生分解。其化学性质与芳香族化合物类似，不易于发生还原反应，易发生亲电取代反应。结构决定性质，二茂铁结构的特殊性决定了二茂铁及其衍生物具有多种生物活性，包括抗肿瘤、抗贫血、抗疟疾、杀菌、植物生长调节等。

癌症是当前严重威胁人类健康的重要疾病之一，其治疗和预防引起广泛重视。目前的治疗方法有手术切除、放射治疗、化学药物治疗等，但仍主要以化学药物治疗为主。当前临床用于治疗癌症的化学药物种类较多，如铂类、氮芥类、三唑类等，但大多数药物由于毒性大、不良反应多、生物利用度低而使其应用受到了限制。因此寻找高效低毒、抗癌谱广的抗癌药物一直是许多药物化学家研究的热点。随着对二茂铁及其衍生物研究的深入，人们发现某些二茂铁衍生物具有抗癌活性，如他莫昔芬的二茂铁同类物。长期使用乳腺癌治疗药物他莫昔芬会增加肺部血液凝块的危险，并产生耐药性。Jaouen等人在他莫昔芬的结构中引入二茂铁基，制备了一系列二茂铁基他莫昔芬的衍生物，其抗乳腺癌的活性较好，并且降低了细胞毒性。

三、发明内容

本发明旨在提供一种含有嘧啶环的二茂铁酰胺类衍生物及其制备方法和用途，所要解决的技术问题是通过分子设计在二茂铁的结构上引入药效官能团从而增强其抗肿瘤活性。

本发明遴选出酰胺类化合物将其引入到二茂铁的结构上。

本发明含有嘧啶环的二茂铁酰胺类衍生物，其结构由以下通式(1)或通式(2)表示：

其中R选自4-氯、4-甲氧基、4-甲基、3-氯、3,5-二甲氧基、3,5-二氯、4-乙基、4-氟、4-溴、3-溴、3-甲基、4-三氟甲氧基或氢。

含有嘧啶环的二茂铁酰胺类衍生物结构式中的两个R基相同。

结合效果，优选基团为R＝4-乙基。

本发明含有嘧啶环的二茂铁酰胺类衍生物的制备方法之一，包括如下步骤：

a、称取甲酰基二茂铁(1)溶于丙酮中，然后滴加氢氧化钠溶液，室温下搅拌反应，TLC检测，当甲酰基二茂铁(1)消耗完后停止反应；向反应液中加水至沉淀析出完全，抽滤，干燥，柱层析分离(洗脱液为乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)，得中间体(2)甲基二茂铁乙烯基酮；甲酰基二茂铁和氢氧化钠的摩尔比为5:1；丙酮的用量为每毫摩尔乙酰基二茂铁5mL丙酮。

b、将中间体(2)溶于二甲基甲酰胺中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，125℃下回流反应2.5h，TLC检测，反应结束后冷却反应体系，加入二氯甲烷，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离(洗脱液为乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)，得中间体(3)(1E,4E)-1-(二甲氨基)-5-二茂铁乙烯基-1,4-二烯-3-酮；中间体(2)和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1:5；二甲基甲酰胺的用量为每毫摩尔中间体(2)3mL二甲基甲酰胺。

c、将中间体(3)、盐酸胍和碳酸钾溶于2-甲氧基乙醇中，125℃下回流反应24h，TLC检测，反应结束后冷却反应体系，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，柱层析分离(洗脱液为乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)，得中间体(4)(E)-4-二茂铁乙烯基嘧啶-2-胺；中间体(3)、盐酸胍和碳酸钾的摩尔比为1:1.5:2；2-甲氧基乙醇的用量为每毫摩尔中间体(3)10mL 2-甲氧基乙醇。

d、称取中间体(4，0.5mmol)和取代苯甲酰氯(1.5mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三滴三乙胺，室温反应，TLC检测，待反应停止后加入水、乙酸乙酯进行萃取，有机相在经过水洗，饱和食盐水洗后拌样进行柱层析分离(洗脱液为乙酸乙酯/石油醚＝1/3，v/v)，最终得目标产物4a-m。

所述取代苯甲酰氯的结构式为：其中R选自氢、4-氯、4-甲氧基、4-甲基、3-氯、3,5-二甲氧基、3,5-二氯、4-乙基、4-氟、4-溴、3-溴、3-甲基或4-三氟甲氧基。

本发明含有嘧啶环的二茂铁酰胺类衍生物的制备方法之二，包括如下步骤：