[发明专利]IMB-A6作为雄激素受体拮抗剂的应用

说明书

本发明涉及药物先导物领域，具体公开了IMB‑A6在作为雄激素受体拮抗剂方面的应用，以及IMB‑A6在制备治疗雄激素失调疾病和男性避孕药物中的应用。本发明通过构建可靠雄激素活性筛选方法，测试了多个药物先导物对雄激素受体活性的抑制作用，最后发现IMB‑A6是一类新型的雄激素受体拮抗剂，可以抑制野生型以及突变性雄激素受体的活性。进一步地，本发明测试了IMB‑A6的抗前列腺癌的活性，发现IMB‑A6对于AR阳性的前列腺癌细胞如LNCaP具有较好的活性，对AR阴性的前列腺癌细胞则无活性，且其可抑制雄激素受体的表达活性，与阳性药恩杂鲁胺相似。

技术领域

本发明涉及新药先导物领域，具体地说，涉及小分子化合物IMB-A6在作为雄激素受体拮抗剂方面的应用。

背景技术

雄激素(Androgen)，如雄酮(Testosterone，T)、二氢雄酮(Dihydrotestosterone，DHT)和肾上腺雄酮等，是人体内一类重要的甾体类性激素，通过与雄激素受体(AndrogenReceptor，AR)结合促进细胞分化和组织生长，参与众多关键生理功能。男性或女性体内都存在一定比例的雄激素。在前列腺和皮肤中，雄酮T被5α-还原酶转化为DHT，且与T相比，DHT对AR的亲和力要高出3-5倍。

AR是核受体超家族的一个成员，属配体激活的转录因子，广泛分布于增殖和非增殖组织。AR蛋白具有三个结构域：N端结构域(N terminal domain，NTD)、DNA结合域(DNAbinding domain，DBD)和配体结合域(Ligand binding domain，LBD)。其中在LBD结合域有一个激素结合口袋(Hormone binding pocket，HBP)，雄激素结合于HBP时，AR的Helix12发生构象变化而成为激动构象(Agonistic conformation)，形成二聚化结构，进入细胞核中与位于靶基因启动子区的雄激素应答原件(Androgen response element，ARE)结合，起到激活或抑制靶基因表达的作用，从而调控靶组织的生理功能。雄激素受体拮抗剂，即为能够和雄激素上的活性位点二(Activity function-2，AF2)结合，并阻止Helix-12处于活性位置的分子。很多AR相关疾病的产生，或是由于激素水平失常，或是因为受体功能紊乱，破坏了正常的相互作用平衡关系。在患病个体中，药物通过加强或抑制受体活化水平可达到治疗相关疾病的效果。因此，在治疗与雄激素作用相关的多种疾病和症状当中，AR是重要的靶标。其中雄激素亢奋为男性前列腺癌、前列腺增生症、性欲亢进等疾病；女性痤疮，脂溢性皮炎，多毛症，脱发等疾病的重要因素，因而雄激素受体拮抗剂是治疗上述疾病尤其是前列腺癌的重要药物。

雄激素受体拮抗剂是目前治疗前列腺癌的主体药物。这类药物可分为甾类与非甾类两种。甾类抗雄激素药物以醋酸环丙孕酮(CPA)为代表，还包括醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮。非甾类抗雄激素药物(Nonsteroidal antiandorgens，NSAA)有羟基氟他胺(hydroxyflutamide，HF)、比卡鲁胺(bicalutamide，BIC)和二代的恩杂鲁胺(enzalutaimide，ENZ)、阿比特龙(abiraterone)。但在治疗中产生的耐药性问题严重影响了这些药物的疗效，甚至会促进前列腺癌细胞的生长。因而，寻找治疗新型的雄激素受体拮抗剂迫在眉睫。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种新型雄激素受体拮抗剂——IMB-A6。

为了实现本发明目的，本发明的技术方案如下：

第一方面，本发明提供了IMB-A6作为雄激素受体拮抗剂的应用。

IMB-A6为一种已知化合物，可购自市售产品，例如可购自Mcule公司，ZINC数据库号码为ZINC31534608。