[发明专利]含AKT抑制剂和IRE1抑制剂的药物组合物及其应用

说明书

本发明涉及一种含AKT抑制剂和IRE1抑制剂的药物组合物及其在制备防治肿瘤药物中的应用，所述的AKT抑制剂选自MK‑2206、Perifosine、Ipatasertib或AZD5363，优选为MK‑2206；所述的IRE1抑制剂选自STF‑083010、APY29或4μ8C，优选为STF‑083010。所述的药物组合物以MK‑2206和STF‑083010联合用药，为肿瘤患者提供一种新的治疗方案，可有效抑制肿瘤细胞的生长和细胞克隆形成，效果显著优于单独用药，具有相加或协同效应，同时对正常细胞的毒副作用低，安全性高，可应用于制备抗肿瘤的药物领域。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含AKT抑制剂和IRE1抑制剂的药物组合物及其应用。

背景技术

癌症是仅次于心血管疾病的高死亡率疾病，全球癌症患者和死亡病例都在不断地增加。新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增癌症病例高居世界第一位。尤其是在肝癌、食管癌、胃癌和肺癌等4种恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位。这些癌症的治疗虽然以手术为主，但由于早期患者一般无明显症状，在首次被确诊的癌症患者中，很多已为中晚期，失去了手术切除的机会，故非手术治疗在肿瘤的综合治疗中有着十分重要的地位。其中，化疗无论是术前化疗、术后辅助化疗还是姑息性化疗，在综合治疗中占据举足轻重的地位。目前常用的化疗药物多以长春瑞滨、紫杉醇、氟尿嘧啶、顺铂、5-氟尿嘧啶为主，其产生的化疗反应，如恶心呕吐较强烈以及对肝肾功能和骨髓损害等，一定程度上限制了其应用。

AKT信号传导通路是细胞内重要的信号传导通路之一，它参与调节肿瘤细胞的增殖、存活、迁移、黏附、肿瘤血管生成等过程，并在多种常见肿瘤(如乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、宫颈癌和血液系统肿瘤)中均有高表达。因此，以AKT为靶点的分子靶向治疗也逐渐得到人们的重视。其中，MK-2206是一种高度选择性的AKT1/2/3抑制剂，其主要作用是抑制AKT磷酸化，对250种其他蛋白激酶没有抑制活性，目前已进入Ⅱ期临床试验研究。Perifosine(KRX-0401)是一种新型的AKT抑制剂，为一杂环的烷基磷酸胆碱，可靶向作用于Akt的pleckstrin同源结构域来抑制AKT的活性，表现出良好的抑制乳腺癌在内的多种实体瘤活性，目前已进入Ⅲ期临床试验研究。Ipatasertib(GDC-0068)是一种高选择性的广谱AKT抑制剂，靶向作用于AKT1/2/3，比作用于PKA选择性高620倍，目前已进入Ⅱ期临床试验研究。AZD5363作为AKT抑制剂，可有效抑制AKT(AKT1/2/3)的所有亚型，对P70S6K/PKA也具有相似的抑制效果，而对ROCK1/2抑制活性较低，目前已进入Ⅱ期临床试验研究。

肌醇需求激酶1(IRE1)是一种定位于内质网膜的跨膜蛋白，参于未折叠蛋白反应(UPR)信号通路中信息的传递。其中，IRE1α/Xbp1通路是UPR的重要传感通路，IRE1α通过感知内质网压力，使激酶区域自磷酸化进而激活核酸酶活性，在mRNA水平上剪切其下游转录因子Xbp1，激活一系列的UPR相关基因的转录，从而缓解内质网压力，还可通过非依赖Xbp1的途径，激活JNK，引发细胞的凋亡。STF-083010是一种特异性IRE1核酸内切酶抑制剂，具有剂量和时间依赖性的细胞抑制能力和细胞毒性，STF-083010可抑制XBP1剪接，抑制IRE1α的核酸内切酶活性，但不影响IRE1α的激酶活性。APY29是IRE1变构调节剂，能抑制IRE1R自磷酸化，并激活IRE1RNase活性。而4μ8C是高效的选择性IRE1抑制剂，它可阻断基底(RIDD)接近IRE1的活性部位，并选择性使Xbp1剪接作用和IRE1介导的mRNA降解失活。目前，关于IRE1α/Xbp1通路的研究多与脂肪代谢调控有关，很少涉及到肿瘤的防治。