[发明专利]使用嵌合细胞因子受体逆转肿瘤微环境的影响

说明书

本申请是申请日为2012年4月5日、申请号为201280024856.1、发明名称为“使用嵌合细胞因子受体逆转肿瘤微环境的影响”的发明专利申请的分案申请。

本申请要求2011年4月8日提交的美国临时专利申请系列号 61/473,457的优先权，所述文献通过引用的方式完整并入本文。

技术领域

本发明的领域至少总体上包括免疫学、细胞生物学、分子生物学和药学领域。

背景技术

常规化疗和放疗法经常产生不充分的益处，这强调对新治疗药的需要。体外扩充的肿瘤相关抗原(TAA)特异性细胞毒T淋巴细胞(CTL) 的过继转移可以有效地治疗肿瘤，例如包括霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、神经母细胞瘤和黑色素瘤。尽管输注靶向癌表达的TAA的CTL在治疗上有用，但是至少一些肿瘤利用多种免疫逃避机制，包括下调抗原表达，和释放有利于形成Th2而非细胞毒性Th1型免疫反应的可溶性免疫调节细胞因子，如IL13和IL4。本发明提供为本领域中促进克服这类肿瘤逃避手段的需要解决方案。

发明简述

进行性肿瘤生长可能与免疫反应的抑制相关。许多不同的机制可以有助于免疫逃避，然而许多类型的癌症已经利用细胞因子的调节作用来下调以摧毁癌细胞为目标的适宜免疫反应。它们通过分泌免疫阻抑性细胞因子做到这点，其中所述免疫阻抑性细胞因子起到招募调节性免疫细胞至肿瘤并直接抑制细胞毒性Th1T细胞和/或使细胞毒性 Th1T细胞再极化成无效的Th2表型的作用。由癌细胞或周围肿瘤基质分泌的免疫阻抑性细胞因子至少包括白介素(IL)13、IL4、(转化生长因子β)TGF-β、IL6、IL8和IL-10。

本发明的实施方案提供一项新方案以使肿瘤反应性T细胞抵抗肿瘤微环境存在的免疫阻抑性/抑制性细胞因子。本发明的某些实施方案涉及使用转基因嵌合细胞因子受体改善肿瘤特异性CTL的扩充和抗肿瘤活性。

本发明的实施方案提供一项新方案以使效应Th1T细胞抵抗肿瘤微环境存在的抑制性细胞因子环境。这类实施方案包括具有嵌合受体的天然或基因修饰的肿瘤特异性T细胞，所述嵌合受体结合抑制性/ 阻抑性细胞因子并且使得它们的胞内结果转换成Th1免疫刺激性/活化信号，因此改善肿瘤特异性T细胞的功效。

例如，本发明包括载体，如示例性双顺反子逆转录病毒载体，所述载体编码与IL2和/或IL7细胞因子受体的信号转导胞内结构域融合的IL4和/或IL13细胞因子受体的胞外结构域。类似地，本发明包括载体，如逆转录病毒载体，所述载体编码与IL2和/或IL1细胞因子受体的信号转导胞内结构域融合的IL10细胞因子受体的胞外结构域。

在特定的实施方案中，其中IL13、IL4和/或IL10(或其他)的一种或多种存在微环境中的癌包括基本上全部实体瘤。具体的示例性癌包括至少：胰腺癌、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、卵巢癌等。

本发明的实施方案可用来调节例如原代T细胞、天然存在的肿瘤抗原特异性细胞毒T淋巴细胞和NK细胞。利用本发明修饰的T/NK 细胞可以在自体或同种异型环境下使用。

在本发明的一些实施方案中，存在可以使负向免疫调节信号转化成正向信号的嵌合分子。仅以举例方式，这种方案涉及使IL-4和/或 IL-13的胞外结构域与IL-2和/或IL-7受体的信号转导胞内结构域融合。这种方案可以用来使得效应Th1细胞抵抗肿瘤微环境中经常存在的负向细胞因子信号。

在一些实施方案中，本发明提供了使用嵌合细胞因子受体，与 IL-2和/或IL-7受体的胞内结构域融合的IL-4和/或IL-13的胞外结构域，逆转肿瘤微环境的影响。

在特定的实施方案中，本发明允许使用嵌合细胞因子受体，例如与IL-2和IL-7受体的胞内结构域融合的IL-4和IL-13的胞外结构域，逆转肿瘤微环境的影响。

在本发明的一些实施方案中，存在防止对细胞毒性Th1T细胞的抑制或其再极化成具有Th2表型的细胞的方法，所述方法包括步骤：修饰肿瘤特异性T细胞以包含结合抑制性或阻抑性细胞因子的嵌合受体，其中经抑制性或阻抑性细胞因子与嵌合受体结合，从而防止对细胞毒性Th1T细胞的抑制或使其再极化，因而防止细胞毒性Th1T细胞的抑制或再极化。在特定的实施方案中，嵌合受体包含IL10、IL4 和/或IL13细胞因子受体的胞外结构域并且包含IL2和/或IL7细胞因子受体的信号转导胞内结构域。在某些实施方案中，嵌合受体包含免疫阻抑性细胞因子的胞外结构域和传递Th1信号的细胞因子的胞内结构域。