[发明专利]一种曲普瑞林微球及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种曲普瑞林微球、其制备方法以及用于制备注射剂的用途。

背景技术

曲普瑞林是一种人工合成的十肽，其在天然的促黄体生成激素释放激素(LHRH)的基础上利用D-trp将LHRH肽链第六位上的Gly取代，得到生物活性更强的LHRH类似物(LHRHa)。曲普瑞林在临床上主要用于治疗子宫肌瘤、儿童中枢性性早熟、子宫内膜异位症、不孕症及男性前列腺癌等，其临床应用与其激素生理作用密切相关。曲普瑞林的激素功效因给药方式和剂量的不同具体体现为正向的促进和负向的抑制，以生理性脉冲给药，对性腺轴是兴奋作用，表现为升调节；大剂量或长期给药，对性腺轴是降调节，对性腺起萎缩作用。

曲普瑞林多以短效注射剂为主，但是此类药物半衰期很短，在体内极易降解，必须频繁给药才能取得疗效。但是较长的治疗周期会给医生和患者带来较大的不变，不能确保患者的依从性。因而，寻求适当的方法去延长曲普瑞林在体内的半衰期，减少给药周期成为一种必然的趋势。

高分子材料在药物制剂领域的应用大大推动了药物缓释制剂的发展，尤其以生物可降解聚合物最为明显。生物可降解聚合物是指一些能够在水、酶作用下降解的高分子材料，常用的生物可降解聚合物包括淀粉、明胶、葡聚糖、白蛋白、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚邻酯等。其中，PLGA因其与人体生物相容性良好且无毒无刺激的特点，在医药领域得到了广泛的应用。目前，PLGA生物降解材料已被FDA批准用于药物输送系统，也使PLGA用于制备生物可降解型缓控释给药体系成为了国内外研究的热点。

发明内容

为此，本发明所要解决的技术问题在于现有技术中曲普瑞林制剂药效时间短、载药量低的问题，从而提出一种注射用曲普瑞林微球，并进一步公开其制备方法及用于制备曲普瑞林注射剂的用途。

为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：

本发明一种曲普瑞林微球，由以下重量份数的组分组成：醋酸曲普瑞林3.75重量份，乙交脂丙交脂共聚物60-170重量份，羧甲基纤维素钠20-40重量份，甘露醇70-100重量份，聚山梨脂801-4重量份。

本发明上述曲普瑞林微球，由以下重量份数的组分组成：醋酸曲普瑞林3.75重量份，乙交脂丙交脂共聚物75重量份，羧甲基纤维素钠30重量份，甘露醇85重量份，聚山梨脂802重量份。

本发明上述曲普瑞林微球，所述乙交脂丙交脂共聚物的分子量为25000～45000。

本发明上述曲普瑞林微球的制备方法，包括以下步骤：

(1)溶液配制

称取处方量的醋酸曲普瑞林溶解于水中，制成质量浓度为16.7～25.0％的溶液，备用；

称取处方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成质量浓度为20.0～30.0％的溶液，备用；

取处方量的甘露醇、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯80混匀，加水溶解，制成质量浓度为7.0％～10.0％的甘露醇溶液、质量浓度为2.0％～4.0％的羧甲基纤维素钠溶液、质量浓度为0.1～0.4％的聚山梨酯80溶液，并于80℃～90℃配制1.5～2.5小时，备用；

取聚乙烯醇加水，于80℃～90℃配制浓度为0.5％～1.5％的水溶液，备用；

(2)乳化

将所述乙交脂丙交脂共聚物溶液加入至所述醋酸曲普瑞林溶液中，振荡乳化，制备成W1/O相产物，并于12～18℃水浴冷却；

(3)均质

将所述W1/O相产物以7.5～8.5mL/min注射速度注射入所述聚乙烯醇溶液中均质处理；

(4)溶剂蒸发

通过梯度升温方法将均质后的药液中含有的二氯甲烷去除；

(5)微球收集

将去除二氯甲烷的药液进行冷冻离心，并抽滤弃去溶液，即得所述微球。

本发明上述制备方法，包括以下步骤：

(1)溶液配制

称取处方量的醋酸曲普瑞林溶解于水中，制成质量浓度为16.7％的溶液，备用；

称取处方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成质量浓度为25.0％的溶液，备用；

取处方量的甘露醇、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯80混匀，加水溶解，制成质量浓度为8.5％的甘露醇溶液、质量浓度为3.0％的羧甲基纤维素钠溶液、质量浓度为0.2％的聚山梨酯80溶液，并于85℃配制2小时，备用；

取聚乙烯醇加水，于85℃配制浓度为1.0％的水溶液，备用；

(2)乳化