[发明专利]一种二硫代氨基甲酸盐‑环糊精包合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种二硫代氨基甲酸盐-环糊精包合物及其制备方法和用途。

背景技术

恶性肿瘤是人类健康的首要威胁。我国恶性肿瘤发生率正处于快速上升期，每年恶性肿瘤发病率约260万，死亡180万人。恶性肿瘤已成为中国城市和农村居民的第一位死因。目前绝大部分恶性肿瘤仍被视为“不治之症”。恶性肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗、化学治疗等。传统化疗药物选择性差、耐药性强和不良反应严重，因此研发出疗效好、安全性高的肿瘤治疗药物制剂迫在眉睫。

双硫仑(disulfiram，DS)用于戒酒的治疗超过60年。双硫仑对乙醇敏感，病人在治疗期间即使摄取很少量的乙醇，也会产生不适的反应。双硫仑抑制乙醛脱氢酶 [Aldehyde Dehydrogenase (ALDH)]活性， 阻断了乙醇在乙醛阶段的氧化。因而摄入双硫仑后，人体血液中乙醛的浓度比饮用等量乙醇但未服用双硫仑的受试者乙醛的浓度高5至10倍。乙醛在血液中的蓄积会产生极度不适症状，称为双硫仑-乙醇样反应，其程度与摄入的双硫仑和乙醇的量均成正比，这种反应会一直持续到乙醇被完全代谢。双硫仑即使与很少量的乙醇同服，也会产生面部潮红、头颈部血管剧烈搏动、搏动性头痛、呼吸困难、恶心、呕吐、出汗、口干、胸痛、心悸、过度换气、心动过速、低血压、晕厥、躁动不安、乏力、眩晕、视力模糊和恍惚等症状。

体外实验证明，双硫仑对多种癌症细胞都具有极强的细胞毒性。双硫仑对肿瘤细胞的细胞毒性作用有效浓度处于纳摩尔水平，比许多临床使用的抗癌药物（如柔红霉素、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、紫杉醇、铂类药物、长春碱类等）具有更加显著的体外抗癌效应。

尽管体外实验结果很令人振奋，但是鲜有研究报道双硫仑在动物实验中的抗癌活性。况且，目前所有原型双硫仑药物动物抗癌实验均需给予小鼠极高剂量的双硫仑后方能取得有限的抗癌效应。所用剂量对重要脏器（肺，肝，肾等）均会造成损伤。故临床癌症患者是不可耐受的。因而双硫仑至今未作为抗癌药物用于人体。目前西方国家只有双硫仑口服剂型。有几项已经完成或正在进行的使用双硫仑治疗癌症的临床试验，迄今尚未有积极成果的报道。

由体外、体内和临床数据之间的差异导出下述结论： 目前仅有的口服双硫仑制剂不适合用于人类癌症的治疗。双硫仑在癌症治疗方面的潜在临床应用受到现今仅有的双硫仑口服给药途径的严重制约。口服给药后，双硫仑在胃酸中极不稳定，大部分口服的双硫仑快速降解成二硫化碳(CS2)和二乙胺(DEA)。吸收的双硫仑在血流中与血清白蛋白的巯基反应，迅速转化为二乙基二硫代氨基甲酸（diethyldithiocarbamate或diethyldithiocarbamic acid，DDC）。体外实验证明，双硫仑及DDC均具极强的抗癌活性。双硫仑及DDC的巯基为其抗癌的核心基团。由于肝脏的首过效应，口服后经肠道吸收的双硫仑及其衍生物DDC被肝脏富集并迅速降解(半衰期：<1分钟)。其分子中的巯基在肝脏内被迅速的甲基化或葡萄糖醛酸化形成甲基DDC及葡萄糖醛酸DDC，使双硫仑及DDC分子中的活性巯基被封闭，因而完全丧失抗癌活性。 因此，口服剂量为500mg的双硫仑，其血药浓度低于检测极限。上述反应并不影响双硫仑的戒酒效应。因为肝脏为酒精代谢器官，口服的双硫仑迅速甲基化并聚集于肝脏，甲基化双硫仑对ALDH具有极强的抑制效应。我们的实验证明双硫仑作为二价金属离子螯合剂，在与铜、锌及其它二价金属离子螯合时产生大量的活性氧类(Reactive Oxygen Species, ROS)。ROS对癌细胞具强大的杀伤作用。然而ROS在体液中寿命极短（以纳秒计）。所以双硫仑与铜离子必须在癌组织内产生螯合反应，方能对癌细胞起杀伤作用。双硫仑与铜、锌离子形成的终产物二乙基二硫代铜、锌亦对癌细胞具有极强杀伤作用。无论是螯合反应本身或终产物的形成，双硫仑分子中的巯基（SH-）均是不可或缺的。而在甲基化及葡萄糖醛酸化过程中，双硫仑的巯基均被破坏，因而丧失产生活性氧及其二乙基二硫代铜、锌的能力。我们尚未发表的实验数据证明甲基化双硫仑完全丧失其抗癌活性。双硫仑在血液中迅速代谢及降解对双硫仑的临床抗癌应用提出了严峻的挑战，同时解释了临床实验未获理想结果的原因。体外细胞毒性实验和患者抗癌疗效的差异表明双硫仑经由胃肠道系统、肝首过效应和在肝脏内快速降解，阻止了治疗量的药物到达癌症部位，因此成为临床使用双硫仑进行癌症治疗的主要限制因素。