[发明专利]一种硅酞菁衍生物及其制备生物素受体靶向硅酞菁光敏剂的应用

说明书

本发明属于光动力药物及光敏剂技术领域，具体涉及一种硅酞菁衍生物，并进一步公开其用于制备生物素受体靶向硅酞菁光敏剂的应用。本发明所述硅酞菁衍生物，是在现有硅酞菁化合物基础上，通过共价键将生物素引入硅酞菁轴向结构中，合成了一种新的硅酞菁类衍生物。所述硅酞菁类衍生物可以靶向生物素受体高表达肿瘤细胞，并具有优异的光动力活性，是一种新型的生物素受体靶向酞菁类光敏剂。同时，所述SiPc‑biotin衍生物对人正常细胞的暗毒性要大大低于它的前体SiPc‑pip，是一种潜在的靶向光动力治疗光敏剂。

技术领域

本发明属于光动力药物及光敏剂技术领域，具体涉及一种硅酞菁衍生物，并进一步公开其用于制备生物素受体靶向硅酞菁光敏剂的应用。

背景技术

光动力治疗(Photodynamic Therapy，简称PDT)，又称光辐射疗法(Photoradiation Therapy，简称PRT)或称光化学疗法(Photochemotherapy)，是一种基于特定化学物质的光化学反应原理的治疗方法，是近年来新兴的一种肿瘤治疗方法。所用的化学物质称为肿瘤化学诊治药物(也称光敏剂，Photosensitizer，简称PS)。PDT疗法过程是通过静脉注射将光敏剂注入体内(对于皮肤也可以将其涂于患处)，经过一定时间后用特定波长的光照射肿瘤组织，通过光照激发富集在肿瘤组织的光敏剂，使其产生活性氧物种(Reactive oxygen species，ROS)，进而达到杀伤肿瘤的目的。相对于其他的肿瘤治疗方法，光动力疗法具有选择性好、毒副作用小的优点。因此，光动力疗法被公认为临床上除化疗、放疗、手术之外的第四种癌症治疗方法。自从第一个光敏药物于1993～1997在美国、加拿大、欧盟等国家相继上市以来，伴随着激光技术的不断发展，光动力疗法进入了快速发展阶段。目前，光动力疗法已经成为肿瘤等疾病防治学科中最活跃的研究领域。

ROS具有很强的氧化性，其高活性能够高效地氧化生物分子，如核酸，蛋白和不饱和脂肪酸等。也由于ROS的高活性也导致其寿命非常短暂，使光动力效果主要集中在照射区域。但是，由于目前传统的光敏剂的肿瘤靶向性差，光敏剂不可避免的会在健康组织富集，这不仅会降低光敏剂在肿瘤组织的浓度，影响治疗效果，而且富集在正常组织的光敏剂也会带来一些副作用，给病人带来痛苦。因此，开发对肿瘤组织具有特异性靶向能力的光敏剂是目前光动力疗法亟待解决的问题。

酞菁类光敏剂由于其在光疗窗口(650-850nm)有强烈吸收，且暗毒性低、单重态氧(¹O₂)量子产率高和易于修饰的特点，使其成为第二代光敏剂中最具潜力的光敏剂。硅酞菁(silicon(IV)phthalocyanine，SiPc)作为酞菁类光敏剂的一种，在光动力治疗的研究中得到了广泛的关注。已有报道表明，通过引入具有肿瘤靶向能力的基团或分子，如多胺、糖类、多肽、单克隆抗体和维生素等，可以有助于增强光敏剂的肿瘤靶向性。目前已开发了多种基于硅酞菁结构的新型光敏剂，但均在一定程度上存在着靶向性略差的问题。

发明内容

为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种生物素受体靶向硅酞菁光敏剂，以解决现有技术中光敏剂肿瘤靶向性不强的问题。

为解决上述技术问题，本发明所述的硅酞菁衍生物，为生物素轴向取代的硅酞菁衍生物，其具有如下所示的结构：

本发明还公开了一种制备所述硅酞菁衍生物的方法，包括如下步骤：

(1)SiPc-pip的合成

惰性气体保护下，以SiPcCl₂和4-羟基哌啶为原料、在氢化钠为催化剂存在下，溶于甲苯溶剂中进行回流反应；反应结束后，减压蒸出溶剂，并水洗残渣，以硅胶柱色谱分离得到深蓝色产物，即为所需SiPc-pip；

(2)SiPc-biotin的合成