[发明专利]一种芳基吡啶酮化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种生物活性中间体化合物的制备方法，更特别地涉及一种药物中间体芳基吡啶酮化合物的制备方法，属于药物和有机化学合成技术领域。

背景技术

芳基吡啶酮结构广泛地存在于天然活性化合物和药物中，该类化合物作为合成中间体在制药工业上有非常重要的应用。芳基吡啶酮化合物的制备方法日益受到科学工作者的关注与重视，人们对其进行了大量的研究。迄今为止，现有技术中已经报道了有关芳基吡啶酮的制备方法，例如Atanu Modak等所报道的“Iron catalyzedregio-selective direct arylation at C-3position of N-alkyl-2-pyridone”。然而现有的这些方法却仍存在着一些缺陷，例如产物产率较低、操作复杂等，影响其大规模生产和应用。

为了克服现有技术中芳基吡啶酮化合物制备方法存在的上述产率较低、操作复杂等的缺陷，本发明人对该类化合物的制备方法进行了深入的研究，从而获得一种芳基吡啶酮化合物的高产率制备方法。

本发明提供了一种芳基吡啶酮化合物的制备方法，该方法通过本发明的底物选择、催化剂和配体的综合协同和相互促进，从而实现了芳基吡啶酮化合物的高产率合成，适合大规模生产，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

发明内容

本发明提供了一种芳基吡啶酮化合物的制备方法，包括以下步骤：式(I)的N-甲基-2-吡啶酮与式(II)化合物在铑催化剂和配体的存在下，在溶剂中反应，得到式(III)的芳基吡啶酮化合物。

其中，R₁选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、硝基或酯基。

在本发明的所述制备方法中，C₁-C₆烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。

在本发明的所述制备方法中，C₁-C₆卤代烷基的含义是指C₁-C₆烷基上的氢原子部分或全部被卤素原子取代后得到的基团，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、三氟甲基等。

具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。

在本发明的所述制备方法中，C₁-C₆烷氧基的含义是指具有上述含义的C₁-C₆烷基与氧原子相连后得到的基团。

本发明提供了一种式(III)所示芳基吡啶酮化合物的制备方法，所述方法包括：N-甲基-2-吡啶酮与式(II)化合物在铑催化剂和配体L存在下，在溶剂中40-60℃下反应，反应完成后，反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相除去溶剂，将所得残余物经硅胶柱色谱分离，即得所述式(III)的芳基吡啶酮化合物。

在本发明的所述制备方法中，所述铑催化剂选自双(1,5-环辛二烯)氯化铑或二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑。

在本发明的所述制备方法中，所述配体为结构式L的化合物

在本发明的所述制备方法中，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、乙腈、甲苯、苯中的任意一种或任意多种的混合物，优选N,N-二甲基甲酰胺和甲苯的混合溶剂。其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定。

在本发明的所述制备方法中，优选反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺和甲苯的比例为1:0.2-1，优选1:0.4-0.6。

在本发明的所述制备方法中，所述N-甲基-2-吡啶酮与式(II)化合物的摩尔比为1:1-3，例如所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.2、1:1.5或1:2。

在本发明的所述制备方法中，所述N-甲基-2-吡啶酮与铑催化剂的摩尔比为1:0.05-0.3，例如可为1:0.1、1:0.1.5或1:0.2。