[发明专利]一种盐酸美金刚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学，尤其涉及一种盐酸美金刚的制备方法。

背景技术

盐酸美金刚，化学名为3.5-二甲基三环[3.3.1.13.7]癸-1-胺盐酸盐，是一种电压依赖性、中等程度亲和力的非竞争性M-甲基-L-天门冬氨酸，受体拮抗剂能阻止细胞内钙的超载，并抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性,对血管型痴呆、阿尔茨海默型痴呆和艾滋病型痴呆均有良好的疗效，由德国Merz公司研制，1982年首次在德国上市，临床主要用于治疗帕金森病，美国FDA 于2003年10月批准作为唯一的治疗重症阿尔茨海默症治疗药物。

目前盐酸美金刚基本都是以1，3-二甲基金刚烷为起始原料，通过以下几种方法合成：

溴化-乙腈路线：溴化得到1-溴-3，5-二甲基金刚烷；在乙腈和浓硫酸的作用下进行乙酰胺基化，得到1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷；用氢氧化钠和二甘醇进行水解，得到美金刚胺；再在乙醚溶液或其他有机溶剂中与氯化氢成盐制得盐酸美金刚胺。本路线中，溴化反应处在回流状态，易导致溴蒸汽的挥发，挥发出来的溴蒸汽不仅对设备有较大的腐蚀作用，同时还会污染环境；且溴化产物不稳定，不利于储存；同时溴化物也容易水解成对应的醇，并在最终产品中带入新的杂质，这对于药物合成是十分不利的；水解成氨基的时候要使用二甘醇，其毒性较大且价格比较贵。

溴化-尿素路线：首先经溴素溴化得到1-溴-3，5-二甲基金刚烷；

然后与尿素反应，得到N-3，5-二甲基金刚烷-1-基尿素；再用氢氧化钠水解、HCl 酸化得到盐酸美金刚胺。此法优点在于避免使用了二甘醇，相对环保；并且原料尿素价格便宜。但是由于尿素空间位阻较大，导致反应时间较长( 一般在200摄氏度下反应40小时以上 ) ，且反应收率较低。同时也经过了溴化阶段，污染和腐蚀危害仍在。

氯化路线：叔丁基氯与1，3-二甲基金刚烷与在无水三氯化铝的催化作用下，氯化反应得到1-氯-3，5-二甲基金刚烷；将其与乙酰胺反应，得到1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷；再经氢氧化钠 水解、HCl 酸化得到盐酸美金刚胺。叔丁基氯本身易发生消去反应，一般都是现做现用，操作不便；氯化过程中需要不停添加无水三氯化铝，并且中间体1-氯-3，5-二甲基金刚烷的活性不高，反应转化困难，整个反应对温度要求较苛刻。而且三氯化铝带来的三废比较多，环保压力大。

硝化路线：在N-羟基邻苯二甲酰亚胺( NHPI) 催化下，1，3-二甲基金刚烷经浓硝酸硝化得到1-硝基-3，5-二甲基金刚烷；再经Pd /C 催化氢化还原（或其他催化氢化还原方法）得到美金刚胺；最后与HCl 成盐得到盐酸美金刚胺。相较于前面的三个方法，虽然避免使用溴素或三氯化铝，但硝化会产生大量酸性废水，难以处理。催化氢化还原时危险性较大，对设备和操作要求比较高，而且需较长时间的还原( 24 ～ 72 小时)。

直接乙酰胺化路线：在叔丁醇、乙腈、浓硫酸存在下，1，3-二甲基金刚烷直接反应生成1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷；再经水解得到美金刚；然后在异丙醇/盐酸溶液中成盐制得盐酸美金刚。本路线虽然也用到了硫酸，但和硝化比较，污染要小的多。合成步骤少，符合原子经济学，且没有用到溴素，安全环保，有利于实现规模化生产，本次提出的技术方案是在此路线上进行了优化改进，缩短了工艺流程，使得操作更加简单，同时提高了收率，降低了成本。

发明内容

本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种操作方便、工艺简化、收率高、生产成本低、便于工业化生产的盐酸美金刚的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用了如下技术方案。

一种盐酸美金刚的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：将1,3-二甲基金刚烷和硫酸混合，得到分层无色液体，冷却到30摄氏度以下；搅拌下滴加乙腈，放热剧烈，控制反应器内部温度为60-65摄氏度或者将1,3-二甲基金刚烷和乙腈混合，冷却到30摄氏度以下，搅拌下滴加硫酸，放热剧烈，控制反应器内部温度为60-65摄氏度；滴加完毕后，控制温度在50-70摄氏度继续反应至1,3-二甲基金刚烷消失，然后冷却至室温，反应液倒入冰水中搅拌淬灭，用有机溶剂萃取三次，合并有机相，经干燥、浓缩后得到白色固体粉末状1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷，直接用于下一步反应；