[发明专利]环二核苷酸cGAMP衍生物的结构组成、制备方法及其在抗肿瘤中的应用

说明书

本发明涉及生物医药技术领域，制备了系列环二核苷酸cGAMP的创新衍生物，该系列cGAMP的衍生物具有显著抗肿瘤作用，其在抗肿瘤和在制备抗肿瘤药物中具有重要潜在应用。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体为制备了系列环二核苷酸cGAMP的创新衍生物，该系列cGAMP的衍生物具有显著抗肿瘤作用，其在抗肿瘤和制备抗肿瘤药物中具有重要应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见多发病，已成为人类死亡的一个重要原因。目前，肿瘤的主要治疗手段包括药物治疗、外科手术治疗和放射治疗。尽管以分子靶向药物为代表的新型抗肿瘤药物不断地涌现出来，在相当一段时期内，传统的细胞毒抗肿瘤药依然在肿瘤的药物治疗中占据主导地位。

传统的细胞毒抗肿瘤药主要通过影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构与功能，直接抑制肿瘤细胞增殖或诱导肿瘤细胞凋亡。尽管人们在肿瘤的药物治疗方面做出很多努力，研究新的化疗药物，改进化疗方案，但是治疗效果仍不理想。传统的细胞毒抗肿瘤药对肿瘤细胞和正常细胞缺乏理想的选择作用，在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，对人体的正常组织也有损害，从而导致严重的全身不良反应，其中比较常见的不良反应为骨髓抑制、消化道反应和脱发。所以很多患者无法坚持，甚至放弃化疗，临床上难以期望通过增加药物剂量来获得理想的效果。这些因素严重影响了化疗疗效。

最近有研究表明，环二核苷酸合成酶(cGAS)在结合DNA后的活化条件下催化cGAMP的合成，进一步通过STING介导IRF-3的活化，进而促进IFN-β的合成。外源性给予重组cGAS在DNA结合条件下促进环二核苷酸cGAMP的生成，发挥抗病毒、增强免疫的作用。也有专利报道，体外合成的环二核苷酸cGAMP具有抗肿瘤的应用。硫(硒)代磷酸环二核苷酸cGAMP具有比cGAMP更好的抗肿瘤活性。

本发明制备了系列环二核苷酸2’3’-cGAMP的创新衍生物，该系列衍生物比cGAMP具有更好的稳定性和与靶蛋白STING的亲和性，具有更好的抗肿瘤作用，其在抗肿瘤和制备抗肿瘤药物中具有重要的潜在应用。

发明内容

本发明的技术方案是提供了环二核苷酸cGAMP的系列衍生物的结构组成、制备方法、及其在抗肿瘤和制备抗肿瘤药物中的应用。

环二核苷酸cGAMP-XYZ衍生物的结构组成，主要指由2’3’-cGAMP进行修饰改造制备的cGAMP衍生物。分为如下几类：

(1)2’3’-cGAMP-X，cGAMP在腺嘌呤部分有取代基修饰的衍生物(2-R1/8-R2,R1/R2＝氨基、卤素、甲氧基等)

(2)2’3’-cGAMP-Y，cGAMP在鸟嘌呤部分有取代基修饰的衍生物(8-R3,R3＝氨基、卤素、甲氧基等)

(3)2’3’-cGAMP-XY，cGAMP在腺嘌呤和鸟嘌呤部分都有取代基修饰的衍生物(2-R1/8-R2,R1/R2＝氨基、卤素、甲氧基等；8-R3,R3＝氨基、卤素、甲氧基等)

(4)2’3’-cGAMP-XZ，cGAMP在腺嘌呤部分有取代基修饰，同时环化磷酸脂键部分的磷酸根有硫取代或硒取代的衍生物。

(5)2’3’-cGAMP-YZ，cGAMP在鸟嘌呤部分有取代基修饰，同时环化磷酸脂键部分的磷酸根有硫取代或硒取代的衍生物。

(6)2’3’-cGAMP-XYZ，cGAMP在腺嘌呤和鸟嘌呤部分都有取代基修饰，同时环化磷酸脂键部分的磷酸根有硫取代或硒取代的衍生物。

2’3’-cGAMP-XYZ衍生物的制备方法：

(1)三磷酸腺苷ATP和三磷酸鸟苷GTP的取代基衍生物，通过结合双联DNA后活化的环二核苷酸合成酶(cGAS)催化，制备2’3’-cGAM-XY衍生物(包括：2’3’-cGAMP-X，2’3’-cGAMP-Y，2’3’-cGAMP-XY)；