[发明专利]一种药物组合物及其用于治疗肝硬化的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于预防和治疗肝病特别是肝纤维化、由肝纤维化导致的肝硬化的药物组合物，其含有咪唑并吡啶类化合物作为有效成分。

背景技术

随着世界科技、经济的发展，人们生活节奏的加快和生活水平的不断提高，脂肪肝、酒精肝、肝癌等肝脏疾病的发病率也随之不断上升。我国是肝病大国，在肝病患者中有一部分会转化为肝硬化或肝癌。保肝类药物成为当今世界新药研究与开发的最热门领域之一。

肝细胞的损伤导致细胞坏死，坏死后肝细胞会再生，这归功于它们优秀的先天再生能力。然而，反复发生坏死和再生会触发肝纤维化，并进一步发展为肝硬化。

肝纤维化由胶原蛋白，即一种纤维发生物质，在肝脏中的积累所导致。肝脏细胞由肝细胞、窦状隙内皮细胞、Kupper细胞和肝星状细胞组成，肝细胞一且受到损伤，Kupper细胞开始消灭损伤的肝细胞，并分泌细胞因子(TGF-beta，PDGF，FGF，HGF，PAF和ET-1)来增殖肝星状细胞，此时肝星状细胞分化为肌成纤维细胞。肌成纤维细胞合成胶原蛋白，所述胶原蛋白在细胞外基质中累积并导致肝纤维化。这意味着肝星状细胞的活化在肝纤维化的发展中扮演基本角色。

肝硬化归因于肝纤维化，肝硬化是通过连续积累的胶原蛋白的聚合，并将积累的胶原蛋白改变为不溶性纤维发展而成的。肝硬化还能通过肝内连续的炎症所诱导，该过程伴随着肝细胞的破坏、再生和瘢疤形成。作为结果，肝尺寸减小，并且肝表面变得崎岖不平。严重的肝硬化会引起致命并发症的严重疾病，如门静脉高血压、肝细胞瘤等。

本发明提供了一种用于预防和治疗肝病特别是肝纤维化、由肝纤维化导致的肝硬化的药物组合物，其含有咪唑并吡啶类化合物作为有效成分，所述化合物具有良好的胶原蛋白合成抑制作用，能够抑制肝纤维化，具有预防和治疗肝硬化的作用。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种用于预防和治疗肝病的药物组合物，其含有式I所示的咪唑并吡啶类化合物作为其有效成分。

式I所示的咪唑并吡啶类化合物结构如下：

其中：

每个X各自独立地选自N和CR₃，条件是至少有一个X为N；

Het表示任选被取代的含1-3个选自O、N及S(O)_m的杂原子的5或6元杂环；

R₁表示H或(C1-4)烷基；

R₂、R₃各自独立地表示是H、卤素、羟基、氰基、硝基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、-C(O)-R_x、-S(O)₂-R_x或-NH-C(O)-R_x，其中R_x表示H或(C1-4)烷基；

R₄表示H或(C1-4)烷基；

m表示0、1或2；

n表示0、1、2或3。

在一个实施方案中，所述式I化合物包括具有以下结构的式II化合物：

在一个实施方案中，所述式I化合物包括具有以下结构的式III化合物：

在一个实施方案中，所述5或6元杂环任选被卤素、OH、氧代、(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基羰基取代。

在一个实施方案中，所述5或6元杂环是具有1-3个选自O、N及S(O)_m的杂原子的5或6元的饱和杂环烷基。

在一个实施方案中，所述5或6元杂环是具有1-3个选自O、N及S(O)_m的杂原子的5或6元的杂芳基。

在一个实施方案中，所述卤素选自氟、氟、溴及碘。

在一个实施方案中，所述5或6元杂环是具有1-3个选自O、N及S(O)_m的杂原子的5或6元的饱和杂环烷基选自：四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，4-二噁烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉亚砜基、硫吗啉砜基、哌啶基、硫杂己环基。

在一个实施方案中，所述5或6元杂环是具有1-3个选自O、N及S(O)_m的杂原子的5或6元的杂芳基选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基。

在一个实施方案中，所述化合物为：