[发明专利]喜树碱在制备治疗乙型病毒性肝炎的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种喜树碱在制备抗乙型病毒性肝炎的药物中的应用。喜树碱在最大无毒剂量下对HBsAg及HBeAg均有明显抑制作用，且随浓度的增大，抑制作用越明显，呈现浓度剂量依赖关系。喜树碱对HBV DNA也有抑制作用，且随药物浓度增大，抑制作用越明显，呈现浓度剂量依赖关系。本发明能彻底清除乙肝患者体内的乙型病毒性肝炎，毒副作用小，而且作用位点不同，经济实惠，费用低廉，有望成为新的抗HBV治疗药物。

技术领域

本发明涉及一种喜树碱在制备治疗乙型病毒性肝炎的药物中的应用，属于生物医学领域。

背景技术

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的、危害严重的病毒性传染疾病，是一种常见病、多发病。长期慢性HBV感染且未正规治疗的患者，约30%可能逐渐发展为肝衰竭、肝硬化及肝癌，严重威胁人类的生命健康。全世界乙型肝炎病毒携带者约有3. 5亿，我国是HBV感染的高发区，现有HBV感染者约7800万，其中慢性乙肝患者约2000多万，每年约100万人死于HBV 感染所致的肝衰竭，肝硬化和原发性肝癌。乙型肝炎发病率还在持续上升，已成为严重威胁人类健康的全球性公共卫生问题。

面对严峻的乙肝防治形势,各国进行了大量研究,乙肝防治研究力度不断加大,研究活动趋于深入。近年来，由于直接抗病毒药物的问世，慢性乙型病毒性肝炎的治疗状况得到了明显的改善。但是,历经几十年的研究和防治探索,人类目前依然没有找到有效地治疗慢性乙型肝炎的方法,乙肝流行并没有得到根本的改善，只是针对治疗中出现的诸如治疗不佳、耐药性等问题在抗HBV治疗的适应症、初选治疗方案以及临床治疗终点探索等方面进行一定的补充和修正。研究者们对于乙型病毒性肝炎的防治研究还不够系统全面，研究内容不到位，对于HBV的生命周期及其感染肝细胞的机制和相关因素尚不十分清楚。如何对慢性乙型肝炎进行有效防治，已成为全球性公共难题。

目前，慢性乙型肝炎的治疗方法有抗病毒治疗、免疫调节剂、中西医整合疗法、基因治疗等。这些治疗手段虽然在一定程度上有利于抑制HBV复制，减轻肝损伤和延缓疾病进展，但无法根除HBV感染，达到乙肝的临床治愈目标。抗病毒治疗是慢性乙型肝炎西药治疗主要手段，是目前公认的使病人获益最大的治疗方法，包括核苷类药物和干扰素两大类。核苷（酸）类似物的作用靶点均是HBV DNA聚合酶，它能够较强地抑制HBV DNA的复制，但不直接作用于蛋白质翻译过程，仅仅是通过减少合成病毒抗原的模版-mRNA 来降低抗原表达，所以临床表现为HBV DNA 降低比较迅速，且HBV DNA 阴转率很高，但HBeAg 和HBsAg阴转率不明显，患者须长期治疗。IFN虽有直接抗病毒作用和部分免疫调节作用，HBeAg和HBsAg血清学转化率较核苷（酸）类似物稍高，但经IFN-α治疗3~4年后HBsAg 血清学转换率仅为8%~11%。同时，其不良反应发生率高且较严重，常导致药物减量和治疗暂停，适应症和禁忌症较严格，而且不能对病毒生活周期的每个环节发挥抑制作用。尽管开展过大量的临床研究，试图通过对现有抗病毒药物的优化组合以提高临床疗效，但提升的空间十分有限，在抗病毒疗效包括病毒学应答、血清学应答、耐药和组织学改善等方面已经很难提高，即使通过联合或优化治疗也并不具备优势。

目前已有各种新靶点的抗HBV 药物正在研发中，包括治疗性疫苗、干扰RNA、Toll样受体7激动剂、cccDNA合成抑制剂等，但并不能有效和彻底清除cccDNA，一旦停药，相当多的患者会出现反弹，病情可能发生反复。此外，长期用药还可能导致耐药变异的发生。乙型肝炎基因治疗策略也有很多种。反义核酸在治疗乙型肝炎感染有一定的优势，但是，它们缺乏稳定性，作用不精确，限制了它们的应用前景。RNAi作为一种高效的序列特异性基因剔除技术在传染性疾病和恶性肿瘤基因治疗领域发展极为迅速，然而以RNAi为基础的治疗并不能完全消除cccDNA池。总之，多种治疗手段在抗HBV 方面各有千秋，但均面临HBeAg血清学转换率低、HBsAg清除率低、停药后极易复发等问题。因此，研发抗HBV新药迫在眉睫。