[发明专利]一种吡喹酮合成的工艺方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成吡喹酮的工艺，属于医药及其中间体技术领域。

背景技术

吡喹酮为广谱抗寄生虫病药物，对人体主要血吸虫病都非常有效，自1980年在德国率先上市后，很快就成为世界上治疗血吸虫病和多种寄生虫病的首选药物。吡喹酮的问世是寄生虫病治疗的一项重大突破，目前，它已成为世界上应用最为广泛的抗寄生虫病药物。

现有合成吡喹酮工艺生产成本高、工艺复杂、收率低、污染大、操作相对危险、三废排放严重等因素的制约，价格相对昂贵。

发明内容

发明目的：为了克服现有技术中存在的上述不足，本发明的目的是提供一种工艺成本低，反应条件温和，操作方法简单可控，避免了大量有毒试剂的使用，环保安全性好，产品质量稳定，所得产品符合药用要求的吡喹酮的合成工艺。

技术方案：一种吡喹酮合成的工艺方法，包括如下步骤：

1）在反应釜中投入β苯乙胺，二氯甲烷，进行酰化反应；搅拌冷却，酰化反应温度至0-35℃以下；反应液控温下双滴加氯乙酰氯及液碱，滴加过程中，控制酰化反应pH值6-12，滴加结束后保温搅拌，分层，得到中间体1；

2）将中间体1的二氯甲烷溶液中加入加入氨基物；保温反应2.0小时，进行缩合反应，控制内温，缩合反应温度不超过60-120℃；减压蒸馏回收氨基物至无馏分蒸出得到中间体2；

3）在反应釜中投入中间体2，及二氯甲烷，进行环合反应；保持反应瓶内环合反应温度10-30℃以下滴加浓硫酸进行环合反应；得到中间体3；

4）上步反应液中滴加液碱调pH=6-12；搅拌冷却至10-30℃，在此温度、pH值范围内双滴加环己甲酰氯及液碱，进行二次酰化，保温搅拌1.0-3.0小时；离心，分层，有机层减压浓缩至干，加入丙酮溶解，然后降温析晶，离心，得到浅棕色粗品。

作为优选，所述的酰化反应温度优选10-20℃。

作为优选，酰化反应pH优选7-8。

作为优选，缩合温度优选60-70℃。

作为优选，环合反应温度优选10-30℃。

作为优选，二次酰化保温时间优选1.0-2.0h。

作为优选，步骤1.2中，所述的有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、甲苯中的一种；最为优选丙酮。

作为优选，步骤1.2中，有机溶剂的倍量优选3.0倍量。

作为优选，步骤1.2中，析晶温度优选-5～5℃。

有益的效果：

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1）本发明采用一锅法制备吡喹酮，操作简便通过本发明方法得到的吡喹酮一次收率高，能达到60-75%；

2）反应条件温和，操作方法简单可控，避免了大量有毒试剂的使用，环保安全性好，产品质量稳定；并适用于工业化生产，能创造较高的经济价值。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

通过下面实例对本发明作进一步详细说明，但并不限制本发明的范围。

实施例1：

1.1在反应釜中投入β苯乙胺12.g（0.1mol），二氯甲烷120g，搅拌冷却至0-5℃以下。反应液控温下双滴加氯乙酰氯11.3g（0.1mol）及液碱13.3g（0.1mol），滴加过程中控制pH值6，滴加结束后保温搅拌，分层，得到吡喹酮中间体1。

1.2将BK-1二氯甲烷溶液中加入加入氨基物10.5g（0.1mol）。保温反应2.0小时，控制内温不超过60℃减压蒸馏回收氨基物至无馏分蒸出得到吡喹酮中间体2。

1.3在反应釜中投入吡喹酮中间体2，及二氯甲烷120g，保持反应瓶内温度10-15℃以下滴加浓硫酸10.0g（0.1mol）进行环合反应。得到吡喹酮中间体3。

1.4上步反应液中滴加液碱调pH=6。搅拌冷却至10-15℃，在此温度、pH值范围内双滴加环己甲酰氯14.7（0.1mol）及液碱13.3g（0.1mol），保温搅拌1.0小时。离心，分层，有机层减压浓缩至干，加入丙酮60g溶解，然后降温析晶，离心，得到浅棕色粗品50.0g，收率：60-65%。

实施例2：

1.1在反应釜中投入β苯乙胺12.g（0.1mol），二氯甲烷120g，搅拌冷却至0-10℃以下。反应液控温下双滴加氯乙酰氯17.0g（0.15mol）及液碱14.6g（0.11mol），滴加过程中控制pH值7，滴加结束后保温搅拌，分层，得到吡喹酮中间体1。