[发明专利]达比加群酯新中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及达比加群酯新中间体及其制备方法。本发明公开了一种新中间体化合物的苯磺酸盐。本发明的发明人采用大量的酸对中间体(5)进行成盐筛选，并收集稳定性数据，惊人的发现其苯磺酸盐无论是稳定性，还是结晶纯化，都显著优于目前所报道的盐，利于工业化的应用。且本发明采用一锅法，将合成和成盐纯化过程一步完成，由此极大地缩短了合成的时间，操作工艺简化，生产成本低。

本申请是基于申请日为2013年06月19日，申请号为201310242565.6，发明名称为“达比加群酯新中间体及其制备方法”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种达比加群酯的现有中间体加成盐及其制备方法技术领域。

背景技术

达比加群酯，英文名：Dabigatran Etexilate，化学名：3-[[[2-[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲苯]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，化学结构式：

达比加群酯系德国Boehringer Ingelheim(勃林格殷格翰)公司开发上市的新型口服抗凝药，属于非肽类凝血酶抑制剂。该药于2008年4月首先在德国和英国上市，2010年获FDA批准。该药具有可口服，无需临床检测，药物相互作用少等优点。

关于达比加群酯的合成，在专利(或申请)CN1861596，WO2008/095928，以及论文J.Med.Chem.2002，45，1757-1766中有专述，所有这些文献无一例外地使用了3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(5)作为合成路线中的一个关键中间体。以J.Med.Chem.2002，45，1757-1766为例，采用3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)为起始原料，经还原硝化，缩合关环，氰基氨解，酯化制得达比加群酯，如式1-1所示。

中间体(5)中脒基碱性极强，稳定性较差，易水解生成酰胺或羧酸，与酸成盐后稳定性大大提高。目前所用酸有盐酸、对甲苯磺酸。但中间体盐酸盐和对甲苯磺酸盐具有吸湿性，盐酸盐具有热不稳定性，不易于工业生产，且对甲苯磺酸盐结晶性差，析出困难。

以专利WO2008/095928为例，采用4-HBr与10摩尔浓度氯化氢乙醇溶液反应，并加入对甲基苯磺酸进行醇解，后加入氨水氨解，再加入50％氢氧化钠水溶液50-60℃搅拌，过滤干燥得到5-PTSA。以50％氢氧化钠溶液50-60℃除去副产物氯化铵，会导致5-TSOH中酯键水解，且5-TSOH稳定性差，干燥时将生成杂质。

因此，寻找一种稳定性更好，易于结晶的盐是很有必要的。

发明内容

本发明的目的就是克服现有式(5)化合物的盐稳定性差、结晶性差等缺陷，提供一种结晶性和稳定性更优的式(5)化合物的苯磺酸盐。

本发明的另一个目的是提供式(5)化合物苯磺酸盐的制备方法。

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

下式化合物(5)的苯磺酸盐：

制备上述化合物(5)的苯磺酸盐的方法，该方法是：将下式(4)化合物溶于有机溶剂中，加入苯磺酸并通入氯化氢气体，醇解完全后，通入氨气氨解，反应结束后经后处理得高纯度式(5)化合物苯磺酸盐