[发明专利]一种熊去氧胆酸的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药分离领域，具体涉及一种熊去氧胆酸的纯化方法。

背景技术

熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA，3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸)，是名贵中药熊胆的主要有效成分，是治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)的唯一药物。国内外临床应用证明，熊去氧胆酸在治疗各种胆疾、肝病和各种高血脂疾病，尤其在溶解胆固醇型胆结石方面有较好的疗效，近年来又发现了一些新的疗效，如细胞保护作用，免疫调节作用，抗癌作用等。

鉴于熊去氧胆酸的重要性，其临床应用的需求不断增加。但天然的熊去氧胆酸来源于胆汁，以往的杀熊取胆以及现在的活体引流，不仅来源少，而且违反动物保护原则。因此，人工合成熊去氧胆酸，并提取出高纯度的熊去氧胆酸至关重要。鹅去氧胆酸是合成熊去氧胆酸的原料之一。鹅去氧胆酸是熊去氧胆酸的同分异构体，本身也可以用于胆固醇性胆结石的治疗。但是相比熊去氧胆酸，鹅去氧胆酸可以从鸡胆、鸭胆和猪胆中获得，来源比较丰富，所以从鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸是工业应用较多的方法。

目前工业中采用有机溶剂选择性地从含有熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的混合物中溶解除去鹅去氧胆酸等杂质。乙醇和乙酸等熔剂对两种去氧胆酸的溶解度都很大，对鹅去氧胆酸的选择性溶解不明显，所以也不适合工业应用。乙酸乙酯是工业中最常用的有机溶剂。由于两者的溶解度相差巨大，采用多次乙酸乙酯洗涤之后，就可以从沉淀物中得到纯度较高的熊去氧胆酸。但是由于两种胆酸在乙酸乙酯中的溶解度都不大，所以实际生产中需要用固体量30倍以上的乙酸乙酯才能将鹅去氧胆酸从去氧胆酸混合物中充分溶解出来。总体来说，以乙酸乙酯作为溶剂，单位溶剂的生产能力较低，溶剂用量大，后续的溶剂回收步骤能耗巨大。

发明内容

[要解决的技术问题]

本发明的目的是解决上述现有技术的问题，提供一种熊去氧胆酸的纯化方法。

[技术方案]

为了达到上述的技术效果，本发明采取以下技术方案：

一种熊去氧胆酸的纯化方法，它包括以下步骤：

A，熊去氧胆酸三乙胺盐的制备

向熊去氧胆酸粗品依次加入丙酮、乙醇后，搅拌升温至40～50℃，维持温度1～2h；

然后加入熊去氧胆酸粗品等体积的三乙胺，升温回流反应1～2h后，缓慢降温至10～15℃，搅拌反应4h；过滤，丙酮洗涤滤饼，得到湿品熊去氧胆酸三乙胺盐；

B，熊去氧胆酸三乙胺盐的水解

将步骤A得到的湿品熊去氧胆酸三乙胺盐投入反应瓶中，加入丙酮和水，搅拌升温至40～50℃，维持温度30min至完全溶解后，滴加冰乙酸调节pH为4～5；然后加入活性炭进行脱色反应1～2h；过滤，并利用丙酮和水的混合溶液洗涤活性炭，收集滤液，并在65℃以下回收滤液中的丙酮，当残余滤液体积为650～750mL时，停止回收，缓慢降温至10～15℃，搅拌反应1h；过滤，水洗滤饼，滤饼干燥，得到熊去氧胆酸；

C，重结晶精制

将步骤B得到的熊去氧胆酸投入到反应瓶中，加入乙酸乙酯，升温回流反应1～2h，缓慢降温至0～5℃，维持温度4h后，过滤、滤饼干燥，得到精制的熊去氧胆酸。

本发明更近一步的技术方案，在步骤A中，所述丙酮的加入量为熊去氧胆酸粗品体积的6倍，所述乙醇的加入量为熊去氧胆酸粗品体积的3倍。

本发明更近一步的技术方案，在步骤B中，所述加入丙酮和水是指加入熊去氧胆酸粗品10倍体积的丙酮和熊去氧胆酸粗品3倍体积的水；所述丙酮和水的混合溶液是按照丙酮与水的体积比为10：3混合得到。

本发明更近一步的技术方案，在步骤B中，所述活性炭的加入量为熊去氧胆酸粗品质量的5％。

本发明更近一步的技术方案，在步骤B和步骤C中，所述滤饼干燥是指在温度为70℃的条件下进行热风干燥。

本发明更近一步的技术方案，在步骤C中，所述乙酸乙酯的加入量为熊去氧胆酸体积的3倍。

下面将详细地说明本发明。

在进行熊去氧胆酸粗品的溶解时，采用丙酮和乙醇混合液可以使熊去氧胆酸UDCA溶解更充分，同时还可以有效除去部分杂质。

在步骤A中，加入三乙胺是为了使三乙胺与熊去氧胆酸之间进行反应，具体的加入量需要根据UDCA量确定，按UDCA粗品的体积等体积加入三乙胺，由于三乙胺并不与鹅去氧胆酸CDCA进行反应，因此三乙胺与熊去氧胆酸的反应可以有效去除CDCA，而降温至10～15℃，是为了使晶体性状更好，得到产物更纯；降温后搅拌反应是使结晶产物更多。