[发明专利]一种手性呋喃并[3;2-c]色烯类化合物的不对称合成方法

说明书

本发明提供了一种如式(I)所示的手性呋喃并[3,2‑c]色烯类化合物的不对称合成方法：将式(II)所示4‑羟基香豆素类化合物和式(III)所示吡唑烯酮类化合物、手性方酸催化剂、有机溶剂混合，在‑20～60℃下反应0.1～48h，得到式(IV)所示的化合物；向式(IV)所示的化合物中加入含碘类添加剂和碱性物质，在‑20～60℃下反应0.1～48h，最后反应液经后处理得到式(I)所示的手性呋喃并[3,2‑c]色烯类化合物；本发明所述的不对称合成方法反应条件温和，产物收率高、选择性优异，适用于工业生产；制备的手性呋喃并[3,2‑c]色烯类化合物具有手征性，可应用于有机合成、材料等领域。

(一)技术领域

本发明涉及一种手性呋喃并[3,2-c]色烯类化合物的不对称合成方法。

(二)背景技术

具有特殊功能化结构的手性呋喃并[3,2-c]色烯类结构大量存在于具有生物活性的天然产物和临床医药中，常用作抗凝剂、抗霉素、HIV蛋白抑制剂等，如：Coumestan，一种具有护肝、止血、降血压等重要生理活性的天然产物，主要存在于各种豆类植物中，包括豌豆、花豆、利马豆，尤其是紫花苜蓿和苜蓿芽中。Coumestrol，一种存在于豆科类植物紫苜蓿中的植物雌激素，具有抗生育和抗真菌等作用，可通过抑制破骨细胞的形成、抗酒石酸酸性磷酸酶的活性和骨吸收作用，抑制破骨细胞分化和骨吸收活性，具有抗骨质疏松作用。同时，能增加膝骨关节炎患者关节软骨细胞OPG表达及OPG/RANKL值，减少其MMP-1、MMP-3表达，具有一定的软骨保护作用。Glaupalol，一种存在于日本特有的芍药科类植物Glaucidiaceae中的天然产物，主要能增强微管蛋白在体外的聚合作用，同时能和紫杉醇协同抑制人体口腔KB癌细胞的增殖。Cyclobrachycoumarin，一种存在于阿根廷菊科类植物Brachyclados megalanthus根茎中的天然产物，具备较强的抗菌活性，常被用作抗生素使用。Coumestan、Coumestrol、Glaupalol、Cyclobrachycoumarin的分子结构式如下所示：

近十几年，有机小分子催化，特别是方酸催化在有机合成领域得以迅速发展。手性方酸催化在手性不对称串联反应中取得很大成就，特别是在构建复杂手性分子方面提供了极好的合成手段。2008年，Rawal教授报道了用金鸡纳碱衍生的手性方酸催化剂催化乙酰丙酮和硝基烯烃类化合物的不对称Michael反应，取得了高达99％的收率和98％ee值的光学活性产物。2010年，杜大明课题组报道了用金鸡纳碱衍生物的手性方酸催化剂催化的硝基甲烷和查尔酮的不对称Michael反应，产物的收率和对应选择性分别高达99％和96％。手性方酸催化剂在提高反应效率，避免浪费和提高原子经济性等方面具有一定优势，符合绿色化学的要求，具有广阔的发展空间。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种在温和的条件下，制备手性手性呋喃并[3,2-c]色烯类化合物的不对称合成方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种如式(I)所示的手性呋喃并[3,2-c]色烯类化合物的不对称合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括(A)Michael反应和(B)环化反应两个步骤，并且所述的合成方法按如下步骤进行：

(A)Michael反应：以式(II)所示4-羟基香豆素类化合物和式(III)所示吡唑烯酮类化合物为原料，在手性方酸催化剂作用下，在有机溶剂A中混合均匀，在-20～60℃下反应0.1～48h，反应结束后，将反应液蒸除溶剂得到式(IV)所示的化合物；所述的式(II)所示4-羟基香豆素类化合物和式(III)所示吡唑烯酮类化合物、手性方酸催化剂的物质的量之比为1:1～10:0.01～0.3，优选为1:1.2:0.1；