[发明专利]RNA聚合酶I的抑制剂在抑制血管损伤后再狭窄的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体为利用RNA聚合酶I的抑制剂抑制血管损伤后再狭窄的发生。

背景技术

冠状动脉硬化性心脏病(即冠心病)是严重危害人类健康的重要杀手。据世界卫生组织统计，全世界每年约有1700万人死于冠心病，占疾病死亡总人数的50％以上。目前在我国冠心病的发病率呈现不断上升趋势。随着人口不断老化，40岁以后每增加10岁，冠心病的发病风险就要增加1倍左右。如何有效预防治疗冠心病已经成为目前社会的重大需求。

冠心病是冠状动脉血管内发生动脉粥样硬化病变而导致血血管狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病。对于狭窄成度严重(病人症状明显，影响正常生活)和危险性高(容易造成心肌梗塞的发生)的病变，目前临床上广泛采用的治疗方法之一是介入治疗。介入治疗是通过穿刺浅表血管，将特定的心脏导管送入冠状动脉后进行诊断与治疗。介入治疗依靠的主要技术包括：

(1)冠状动脉球囊血管成形术：即将相应大小的球囊沿导管送到狭窄的节段，根据病变的特点用适当的压力和时间进行扩张，达到解除狭窄的目的。单纯球囊血管成形术后容易发生冠状动脉急性闭塞和再狭窄。急性闭塞多见于术后24小时内，发生率在3％-5％，可导致患者急性心肌梗死，甚至死亡。再狭窄一般发生于术后6个月内，发生率在25％-50％，患者会再次出现心绞痛症状，需再次治疗。由于以上的局限性，目前已很少单独使用。

(2)冠状动脉金属支架植入术：为克服球囊成形术的局限性，人们将用不锈钢或合金材料制成的网状金属支架置入冠状动脉内狭窄的阶段支撑血管壁，维持血流通常。即便如此，术后6个月内仍有20％-30％的血管发生再狭窄，这个过程被称为“支架内再狭窄”。

(3)药物洗脱支架(drug-eluting stent)植入术：为进一步防止支架内再狭窄的发生，人们发明了药物洗脱支架，即用药物包裹金属支架，让药物在局部缓慢释放。药物洗脱支架的使用使支架内再狭窄发生率进一步降低。

其中，临床中用于支架涂层的药物，最主要的药理学作用是通过抑制血管平滑肌细胞的增殖，达到抑制血管再狭窄的目的。目前市场上主要包括以下两类：

(I)蛋白激酶mTOR的抑制剂：代表药物是依维莫斯(Everolimus)和西罗莫司(sirolimus)；

(II)微管蛋白稳定剂：代表药物是紫杉醇(Paclitaxel)。

上述这些药物在细胞内作用的生物学靶点不同，但都能够有效抑制血管平滑肌细胞的增殖功能。然而，虽然药物洗脱支架植的使用大大降低了支架内再狭窄的发生，但并没有完全根除相关病变的发生。临床研究的数据显示仍然有不到10％的血管管腔在应用药物洗脱支架后会发生支架内再狭窄。而且，由于这种病变是在使用了增殖抑制剂的情况下发生的，其病理特征与非药物洗脱支架造成的支架内再狭窄并不完全相同。因此，发现新的干预治疗靶点及新的药物类型对进一步提高药物洗脱支架预防再狭窄的效能具有广泛的应用前景。同时，对于那些现有药物不能有效抑制其生长的病变，找到新的药物类型能够为临床医生提供更多的治疗选择。

发明内容

针对上述现有技术，本申请人通过实验研究意外发现，抑制细胞内的核糖核酸(RNA)聚合酶I可以有效抑制平滑肌细胞增殖，并且能有效抑制球囊损伤后血管再狭窄的发生。这些结果提示，RNA聚合酶I作为预防血管再狭窄发生的新的生物学靶点，可以使用能够特异性抑制RNA聚合酶I的药物来预防或治疗介入治疗后血管再狭窄的发生。

因此，本发明的第一个方面，涉及RNA聚合酶I的抑制剂在制备预防或治疗血管损伤后血管再狭窄的药物或产品中的应用；在制备治疗血管损伤的药物或产品中的应用；在制备预防或治疗动脉粥样硬化的药物中的应用；在用于制备抑制血管平滑肌细胞增殖的药物或产品中的应用，或者用于抑制血管内膜增生的药物或产品中的应用。

进一步的，所述血管损伤为动脉粥样硬化介入治疗、移植后动脉病引起的血管损伤，例如通过球囊扩张或放入支架引起的血管损伤，或者移植后动脉病或肺动脉高压引起的血管损伤。

本发明的第二个方面，涉及一种组合物，所述组合物含有RNA聚合酶I的抑制剂，所述组合物用于预防或治疗血管损伤后再狭窄，或者用于预防或治疗血管损伤，或者用于预防或治疗动脉粥样硬化。

进一步的，所述血管损伤为动脉粥样硬化介入治疗、移植后动脉病引起的血管损伤，例如通过球囊扩张或放入支架引起的血管损伤，或者移植后动脉病或肺动脉高压引起的血管损伤。