[发明专利]NUP188蛋白的多肽与热休克蛋白gp96的复合物在制备治疗与预防癌症药物中的应用

说明书

本发明提供了一种NUP188蛋白及其多肽的用途，属于蛋白质工程与生物医药应用技术领域。本发明的NUP188蛋白的氨基酸序列为如SEQ ID NO.2所示或其特异性片段，本发明发现NUP188蛋白及其多肽，以及它们与热休蛋白gp96通过热击或自然吸附的方式形成的复合物能够预防和治疗包括乳腺癌、肝癌在内的肿瘤性疾病，可用于制备用于预防和治疗癌症的药物，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及蛋白质工程与生物医药应用技术领域，具体地说，涉及NUP188 蛋白及其多肽在治疗与预防癌症中的应用。

背景技术

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。据资料统计，乳腺癌发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10％，在很多地区已经超过子宫癌，成为严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的肿瘤之一。乳腺癌的发病与患者的遗传基因、生活习惯、常用食物、生育状况等紧密相关，不同人种、地域的乳腺癌发病率有着明显的区别。乳腺癌的高发地区，主要集中在北美、北欧和大洋洲，尤其白种女性居多。乳腺癌的中发地区，集中在南美、南欧和以色列。亚洲则是乳腺癌的低发地区。举例来说，美国白种女性一生乳腺癌发病率为13.1％，即平均每8-9人就有1人可能会患上乳腺癌，而亚洲女性的乳腺癌发病率为4-7％。WHO统计，全球每年新发乳腺癌达130万人左右，死亡50万人左右。在我国北京、上海、天津等大城市的乳腺癌发病已跃居女性各种癌瘤首位,而且有明显上升的趋势。

肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，包括原发性肝癌和转移性肝癌两种。原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一。在世界范围内男性癌症患者中，肝癌比例排第六，死亡率排在第二；在女性癌症患者中，肝癌比例排第七，死亡率排第六。2008年，全世界共有748,300个新增肝癌病例，有695,900例肝癌患者死亡。而这些新增肝癌病例和死亡病例中有一半在中国。肝癌发生率最高的区域主要在东亚，东南亚，中非和西非国家。亚洲部分地区和非洲撒哈拉以南地区之所以肝癌发生率较高，可能是因为这些地区HBV盛行，因为这些地区8％的居民慢性感染HBV，在发展中国家60％的肝癌患者感染过HBV。

188kDa核孔蛋白(Nucleoporin NUP188homolog,NUP188)是仅次于最大核孔复合物的Nup93亚复合物的重要组分，NUP188蛋白所在的亚复合物对于控制细胞核膜外侧蛋白向膜内侧转运以及核膜的完整性至关重要。另外，NUP188蛋白被报道在有丝分裂的过程中扮演着重要的作用，可以直接影响微管蛋白束在着丝粒上的附着，最终可能影响染色体的正常分离或稳定性，而细胞染色体异常时绝大多数肿瘤细胞的标志性特征。

热休克蛋白(Heat shock protein，HSP)是一类在生物进化中高度保守且广泛存在于原核及真核生物中的蛋白质。HSP根据同源程度和分子量大小可分为 HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40、小分子HSP和泛素等多个亚家族。热休克蛋白(Heat shock protein，HSP)gp96属于HSP90亚家族的成员，该蛋白是细胞内质网上含量最丰富的热休克蛋白。热休克蛋白gp96蛋白具有多肽结合特性，在内质网内其能接受来自TAP复合体的多肽片段，协助将其组装至MHC I类分子，递呈于细胞膜上。不同组织来源的热休克蛋白gp96能携带有其来源组织内特异性表达的多肽片段。

发明内容

本发明的目的是提供一种能预防及治疗癌症的靶标蛋白及其多肽的应用方法。

本发明首先提供了一种NUP188蛋白，所述NUP188蛋白的氨基酸序列含有如下：i)SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列；或

ii)SEQ ID NO.2所示氨基酸序列自N端起第2位至最后一位氨基酸序列；或

iii)SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列经取代、缺失和/或增加一个或多个氨基酸且具有相同功能的氨基酸序列。

本发明提供了上述NUP188蛋白在制备预防和/或治疗癌症药物中的应用。