[发明专利]一类靶向FAK的化合物和其标记物、及它们的制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及化合物领域，具体涉及一类靶向FAK(Focal Adhesion Kinase，黏着斑激酶)的化合物和其F-18标记物，以及它们的制备方法和应用。

背景技术

肿瘤是危害人类健康和生命的主要疾病之一，对肿瘤的早期诊断和个体化治疗也成为放射性药物研究的一个重要热点。粘着斑激酶(Focal Adhesion Kinase,FAK)的作用涉及肿瘤发生、发展等多个环节，参与肿瘤细胞黏附、侵袭、迁移、增殖及凋亡等多种生物学行为。FAK几乎在所有的肿瘤细胞中都存在过度表达现象，因此FAK表达水平可以作为肿瘤早期诊断、治疗和预后评价的指标，是肿瘤诊治的重要靶点。

人们已经研制出多种小分子的FAK抑制剂，有些甚至已经在进行临床II期研究(但直到目前为止，还没有一种FAK抑制剂上市)。我们将小分子的FAK抑制剂大体上分为两大类：(1)靶向FAK的酶活激酶依赖功能的FAK抑制剂，包括靶向FAK的ATP结合位点结构域的抑制剂和虽然是靶向FAK的变构位点，但仍然能够阻断激酶活性的FAK抑制剂。前者例如诺华公司的7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine类、NVP-TAC544、NVP-TAE226；辉瑞公司的PF-573,228,PF-562,271(正在进行临床II期研究，FAK和PYK2双通道抑制剂，其中FAK体外酶活性抑制的IC₅₀＝1.5nM)、PF-431,396、PF-04554878；默克公司的1H-Pyrrolo[2,3-b]-and 3H-Imidazolo[4,5-b]-Pyridines类；Poniard公司的PND-1186；Cephalon公司的pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine类；UniversitéParis Descartes的diarylamino-1,3,5-triazine类、Imidazo[1,2-a][1,3,5]triazine类；葛兰素史克公司的GSK2256098；Verastem公司的VS-6063、VS-4718、VS-5095；Teva Branded Pharmaceutical Products R&D公司的CEP-37440(正在完成临床I期研究，FAK和ALK双通道抑制剂，其中FAK体外酶活性抑制的IC₅₀＝2.0nM)。后者例如University of Florida的Y15；Takeda公司的pyrazolo[4,3-c][2,1]benzothiazines；(2)靶向FAK的支架功能的抑制剂，例如University of Florida的(CFAK)C4；INT2-31；M13；R2。

本发明设计和合成了新型的靶向FAK的5-氯-1,3-嘧啶类和1,3,5-三嗪类肿瘤肿瘤生长抑制剂；另外，据我们所知，直到目前为止，在靶向FAK的小分子药物研究方面，人们只是在普药层面上进行了作为肿瘤治疗药物的FAK小分子抑制剂的研究，先前并没有在放射性药物层面上进行靶向FAK的用于肿瘤早期诊断的药物的研究报道。因此，我们同样也进行了新型F-18标记的靶向FAK的用于肿瘤早期诊断的肿瘤显像剂的研究。

发明内容

本发明的首要目的在于：提出一类新的靶向FAK的化合物，可以作为有效的肿瘤生长抑制剂分子。

本发明的另一目的在于：基于所述靶向FAK的化合物提出一类放射性标记物，可以作为优良的肿瘤显像剂，用于肿瘤的早期诊断。

本发明的再一目的在于：提出制备所述靶向FAK的化合物和所述放射性标记物的方法。

本发明的还一个目的在于：提出所述靶向FAK的化合物、所述放射性标记物在制备肿瘤早期治疗或诊断药物中的应用。

本发明的上述目的通过以下技术方案实现：

首先，提出一类靶向FAK的化合物，其结构如下式(I)所示：

其中，X为N原子或Cl取代的C原子；R₁为-OH、-O-CH₂-CH₂-OH或-O-CH₂-CH₂-F；R₂为甲氨基或二甲氨基。

本发明优选的一类靶向FAK的化合物，是所述式(I)中的X为Cl取代的C原子的化合物，即靶向FAK的5-氯-1,3-嘧啶类化合物，其结构如下式(II)所示：