[发明专利]脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉类化合物或药用盐或水合物及作为酪氨酸激酶抑制剂的应用

说明书

本发明公开了一种脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉类化合物或其可药用盐或其水合物，其具有如式(1)所示的结构。本发明还提供了其制备方法和其作为酪氨酸激酶抑制剂的应用。

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体涉及二噁烷并喹唑啉类化合物及其可药用盐，并含有它们作为活性成分的药物组合物。本发明还提供了所述化合物及其可药用盐的制备和作为药物的应用，所述药物作为酪氨酸激酶(例如VEGFR-2、C-RAF、B-RAF等)抑制剂用于治疗与酪氨酸激酶相关的疾病。

背景技术

癌症是威胁人类生命健康的一类严重疾病，据世界卫生组织发布的数据显示，2015年全球新增癌症患者1750万人，癌症相关死亡870万人；与之相比，2008年的数据分别为1270万和760万；近年来随着人口老龄化和环境污染等因素的增加，癌症的发生率和死亡率有加速上升的趋势，已经成为导致人类死亡的一个主要原因。近十年来全球范围内癌症负担呈持续增长态势，癌症不仅给患者家庭和社会带来沉重负担，也对公共安全和社会稳定造成影响。

目前癌症治疗手段主要包括手术治疗、放射治疗和化学药物治疗。手术治疗术后前期效果明显，但后期容易出现肿瘤的复发和转移。放射治疗为使生物分子结构改变，达到破坏癌细胞的一种治疗方法，该方法对正常细胞也产生较强的毒副作用，会引起相关的不良反应。化学药物治疗是利用药物杀死肿瘤细胞，但也会伤害正常细胞，引起明显的副反应。

许多肿瘤初始时，处于原发病灶数年无血管状态，即肿瘤的无血管期，肿瘤组织很少超过2～3mm，此时肿瘤处于休眠状态，依靠邻近组织血管获取营养和氧气。一旦肿瘤组织内某亚群细胞表型受细胞因子激发，导致肿瘤血管形成，肿瘤组织获得足够的营养物质，即进入快速增长的有血管期，同时血管也促进肿瘤侵入和转移。因此，血管生成对肿瘤的发生、侵袭和转移，都起着至关重要的作用。

1971年，Folkman等提出实体肿瘤的生长和转移依赖于新生血管生成，由此人们认识到肿瘤血管生成与肿瘤生长、侵袭和转移等过程密切相关。进一步地，人们提出以肿瘤血管生成为靶点，通过肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesis inhibitors，TAI)抑制或破坏肿瘤血管生成，切断肿瘤营养来源而“饿死”肿瘤的癌症新疗法。

血管发生和血管生成必须要有VEGF((vascular endothelial growth factor，血管内皮生长因子)的存在。在胚胎形成期，血管形成分血管发生和血管生成两个阶段。血管发生为原始祖细胞分化成内皮细胞；血管生成为新生的毛细血管从已经存在的血管中以出芽的形式生长出来。正常的成年哺乳动物只有一种血管生成方式即血管生成、内皮细胞周围局部基底膜分解、内皮细胞侵入基质，这种侵入同时伴随着内皮细胞的增殖，形成迁移列内皮细胞改变形状，彼此形成环状，新生的血管腔就形成了。

对于肿瘤组织的血管形成，VEGF同样必不可少，血管内皮生长因子A(VEGFA)和血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)信号通路起到最重要的作用，影响瘤组织内皮细胞的增殖、存活、出芽、迁移，影响肿瘤血管的渗透性。在缺乏VEGF蛋白刺激的内皮细胞，还能依靠自分泌VEGF蛋白来保证其完整性与存活。血管内皮生长因子C VEGFR-C/血管内皮生长因子D VEGF-D介导肿瘤组织淋巴管的生成，并促进肿瘤组织的转移。所以，以血管生成为靶点的药物已经成为药物研发的热点。

Bevacizumab是一种93％人源化的鼠VEGF单克隆抗体，能够和人VEGF A的所有亚型结合，阻断VEGF/VEGFR信号通路，抑制肿瘤血管生成。2004年，bevacizumab(商品名Avastin)经FDA批准在美国上市，与化疗药物联合使用，作为治疗转移性结直肠癌的一线药物，成为第一个抗肿瘤血管生成药物。Bevacizumab可以改善肿瘤血管的畸形，使其趋于正常化，帮助化疗药物到达肿瘤组织。由于放、化疗诱导凋亡机制，肿瘤组织中的低氧分压诱导VEGF的表达，bevacizumab与放化疗药物的联用有效地预防此种继发性反应。