[发明专利]制备氯替泼诺的方法和其眼用组合物

权利要求书

1.制备氯替泼诺的方法，该方法包括如下步骤：使氯替泼诺原料溶解于第一有机溶剂中得到含药溶液，在搅拌下向所得溶液中滴加第二有机溶剂，再继续搅拌，过滤，用所述第二有机溶剂洗涤滤饼，使所述滤饼在真空干燥箱中干燥，即得；其中，

所述第一有机溶剂是二氯甲烷，以每1g氯替泼诺原料计第一有机溶剂量为4~10ml；

所述第二有机溶剂是石油醚，以每1g氯替泼诺原料计第二有机溶剂量为10~20ml；

滴加第二有机溶剂时含药溶液的温度控制在15~35°C范围内；

滴加完毕第二有机溶剂后，在15~35°C范围的温度下对物料进行搅拌；

在将氯替泼诺原料溶解于第一有机溶剂中时，还与该第一有机溶剂一起加入了二甲硅油，其中以每1g氯替泼诺原料计二甲硅油量为0.1~1ml；

其所制得的氯替泼诺的微粒的粒度分布为：D10=2~4μm、D50=4~8μm、D90=8~15μm。

2.根据权利要求1的方法，所述第一有机溶剂是二氯甲烷，以每1g氯替泼诺原料计该第一有机溶剂量为6ml。

3.根据权利要求1的方法，述第二有机溶剂是石油醚，以每1g氯替泼诺原料计该第二有机溶剂量为15ml。

4.根据权利要求1的方法，其中滴加第二有机溶剂时含药溶液的温度控制在室温。

5.根据权利要求1的方法，所述石油醚的沸点为60~90℃。

6.根据权利要求1的方法，在将氯替泼诺原料溶解于第一有机溶剂中时，还与该第一有机溶剂一起加入了二甲硅油，其中以每1g氯替泼诺原料计二甲硅油量为0.2~0.3ml。

7.根据权利要求1的方法，其所制得的氯替泼诺的微粒的粒度分布为： D10=2~4μm、D50=5~7μm、D90=9~12μm。

8.根据权利要求1的方法，所述氯替泼诺原料是照包括如下步骤的方法制备得到的：

步骤1)：将泼尼松龙加至含有四氢呋喃和甲醇组成的混合液中，搅拌溶解，滴加温热的高碘酸钠溶液，使反应混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩，蒸除四氢呋喃和甲醇，冷却抽滤，水洗，干燥，得中间体I，即11α,17β-二羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸；

步骤2)：将中间体Ⅰ溶解于碳酸氢钠水溶液中，加入二氯甲烷和四丁基硫酸氢铵，反应混合物剧烈搅拌的同时加入氯甲酸乙酯，使反应混合物在室温下搅拌2~5小时，分出有机层，浓缩至干，残留物溶解于丙酮中，将此丙酮溶液加至冷水中，4℃放置过夜，得到的沉淀物真空干燥，得到中间体Ⅱ，即17α-乙氧羰基-11β-羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸乙基碳酰酐；

步骤3)：将中间体II加至水中，加入二乙胺，搅拌溶解，过滤，滤液用盐酸溶液调节pH2到3之间，过滤，用水洗涤，干燥，得到中间体Ⅲ，即17α-乙氧羰氧基-11β-羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸；

步骤4)：将中间体Ⅲ溶解于碳酸氢钠水溶液中，加入二氯甲烷和四丁基硫酸氢铵，将含有氯磺酸氯甲基酯的二氯甲烷溶液滴加到上述混合物中，在室温下搅拌1~5小时，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，加入丙酮加热回流溶解，过滤，冷却，析晶，得到17α-乙氧羰氧基-11β-羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸氯甲基酯，即氯替泼诺原料。

9.一种氯替泼诺，其是照权利要求1-8任一项所述方法制备得到的，并且其微粒的粒度分布为：D10=2~4μm、D50=4~8μm、D90=8~15μm。

10.根据权利要求9的氯替泼诺，其微粒的粒度分布为：D10=2~4μm、D50=5~7μm、D90=9~12μm。