[发明专利]莫西沙星侧链及其中间体的制备方法

说明书

本发明涉及由莫西沙星侧链二盐酸盐(Ⅴ)合成莫西沙星侧链((S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4,3,0]壬烷(I))的方法，该方法工艺成本低、流程短、操作简便，具有巨大的市场应用价值及大规模推广使用的潜力。本发明同时还包括(4S,7S)‑6‑苄基‑1‑((R)‑1‑苯乙基)‑八氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶(II)合成所述莫西沙星侧链二盐酸盐的方法，及(4S,7S)‑6‑苄基‑1‑((R)‑1‑苯乙基)‑八氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶(II)的合成方法。

技术领域

本发明涉及一种喹诺酮类抗菌药物莫西沙星侧链((S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(I))的合成方法，还涉及中间体莫西沙星侧链二盐酸盐及(4S,7S)-6-苄基-1-((R)-1-苯乙基)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(II)的制备方法。

背景技术

德国Bayer公司研发的第四代喹诺酮类人工合成抗菌药莫西沙星(moxifloxacin)是一类较新的抗菌药，具有抗菌性强、抗菌谱广、不易产生耐药并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等优点。1999年上市至今在临床上广泛应用于用于治疗呼吸系统感染、生殖系统感染、皮肤软组织感染等。

莫西沙星侧链((S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(I))是制备莫西沙星的关键中间体，目前制备莫西沙星侧链的方法主要是采用手性拆分的方式得到光学活性的产物，这些工艺存在异构体、拆分试剂回收利用等问题，工艺流程繁琐，经济效益低。也有手性合成的方法在陆续发展出来，但是这些工艺大都步骤较多、操作繁琐，需要多次分离纯化，既不经济也不环保，工业化生产局限性较大。由于该化合物是制备莫西沙星侧链的主要中间体，因此开发一种成本低、工艺短的合成技术，将具有巨大的市场应用价值。

中国专利申请201110312411和201280003246公开的合成路线中(参见路线一)，采用吡咯烷-3-酮与手性胺R(+)-1-苯乙胺通过脱水反应得到亚胺或烯胺化合物，再用金属催化氢化还原所述的亚胺或烯胺化合物得到具有手性的仲胺化合物，然后通过强碱作用或多步转化实现分子内关环得到(4S,7S)-6-苄基-1-((R)-1-苯乙基)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(II)，整个过程步骤较多、操作繁琐，需要多次分离纯化，既不经济也不环保，工业化生产局限性较大。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种成本低、工艺短的制备(4S,7S)-6-苄基-1-((R)-1-苯乙基)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(II)的方法，能够降低工艺成本、减少废物排放，适合于大规模工业化生厂。

为实现该目的而采用的技术方案是这样的：即一种用于制备莫西沙星侧链的中间体的制备方法，反应式如下：

制备步骤为：

在反应器中加入1-苄基-4-(3-氯丙基)-3-吡咯烷酮(III)和无水甲苯，控制温度≤40℃，机械搅拌下加入R(+)-1-苯乙胺(IV)，加料完毕，控制温度在100-120℃之间，用分水装置分水12～24小时；

气相色谱或液相色谱检测原料1-苄基-4-(3-氯丙基)-3-吡咯烷酮(III)反应完毕，浓缩除去甲苯；

加入有机溶剂，控制温度在-10～10℃之间，分批加入负氢转移试剂，加料完毕，控制温度在10-50℃之间，反应0.5-2小时；所述有机溶剂选自低级脂肪醇溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂；

气相色谱检测之前生成的中间体亚胺消失完全，控制温度在-10～10℃之间，加入饱和氯化铵的水溶液，用有机溶剂萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，得(4S,7S)-6-苄基-1-((R)-1-苯乙基)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(II)的粗品；所述有机溶剂选自低级脂肪醇溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂；