[发明专利]一氧化氮供体型原小檗碱类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及天然药物和药物化学领域，具体涉及一类一氧化氮供体型原小檗碱类衍生物，结构如通式(I)所示。本发明还公开了这些一氧化氮供体型原小檗碱类衍生物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物方面的应用。

技术领域

本发明涉及天然药物和药物化学领域，具体涉及一类一氧化氮供体型原小檗碱类衍生物。本发明还公开了这些一氧化氮供体型原小檗碱类衍生物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物方面的应用。

背景技术

肿瘤是当前危害人类健康的主要疾病之一。全世界每年因恶性肿瘤死亡的人数达700万，占疾病致死原因的第2位。恶性肿瘤不是一种病，而是一类病，其特征为异常细胞的失控生长，并可由原位向周围组织浸润，或向远处器官转移，侵犯主要器官引起功能衰竭，最后导致死亡。由于恶性肿瘤的发病原因不明，目前尚无有效的预防办法，加上环境日趋恶化，人类寿命延长，恶性肿瘤的发病率居高不下。

近年来，许多植物来源的抗肿瘤药物非常引起人们关注。它们不仅具有独特的生理活性，较好的疗效和较低的毒性，更是为化学合成及化学修饰提供了新颖的结构骨架。据统计，目前抗肿瘤药物大约有30％来源于自然资源和天然化合物的衍生物。有报道原小檗碱类生物碱特别是小檗碱或者巴马汀具有一定的抗肿瘤活性。它们可以抑制肿瘤细胞增殖与转移、诱导细胞凋亡与自噬和引起细胞循环阻滞等(Guamán Ortiz LM，Lombardi P，Tillhon M，et al.Molecules 2014，19：12349-12367)。此外，研究显示小檗碱在正常肝细胞具有较低的细胞毒性，在肿瘤细胞和正常细胞之间表现出了较好的选择性(Liu B，WangGS，Yang J，et al.PLoS One 2011，6：e21416-21425)。尽管上述这些优异的抗肿瘤性质使得原小檗碱类化合物成为潜在的抗癌候选药物，但其抗癌活性强度中等以及生物利用度较差等限制了它们的临床应用。

一氧化氮(NO)气体分子在不同条件下具有促瘤和抗瘤的作用，这种双重作用取决于NO的生成浓度、时间和效应部位。持续高浓度的NO通过产生细胞毒性而发挥抗肿瘤活性。此外，许多NO杂合的药物在肿瘤细胞中不易产生多药耐药性。因此，为获得性能优异的新型抗癌活性候选药物，我们根据孪药原理，通过合适的连接臂，选择性地在原小檗碱类化合物结构中引入NO释放单元，以得到具有原小檗碱类和NO供体双重作用的新型抗肿瘤活性化合物，使得原小檗碱类NO供体衍生物兼具优异的抗肿瘤活性和较高的口服生物利用度，从而为进一步推进其临床应用提供研发基础。值得注意的是，目前现有技术中并未见将NO供体与原小檗碱类化合物结合制备衍生物的相关报道。

发明内容

本发明的目的之一是提供一类NO供体与原小檗碱类化合物结合的一氧化氮供体型原小檗碱类衍生物或其可药用盐。

本发明的另一个目的是提供制备上述一氧化氮供体型原小檗碱类衍生物或其可药用盐的方法。

本申请的又一个目的是提供一种包含上述一氧化氮供体型原小檗碱类衍生物或其可药用盐的药物组合物。

本申请的再一个目的是提供上述一氧化氮供体型原小檗碱类衍生物或其可药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

为了实现上述发明目的，本发明的一个技术方案提供了一类NO供体与原小檗碱类化合物结合的一氧化氮供体型原小檗碱类衍生物或其可药用盐，其中，一氧化氮供体型原小檗碱类衍生物具有如下通式(I)：

其中R¹和R²相同或不同，并独立的选自C_1-5烷氧基或R¹-R²为-OCH₂O-或-OCH₂CH₂O-；

R³选自C_1-18直链或支链烷基、C_2-18直链或支链酰氧基；