[发明专利]一种纳米药物组合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于纳米药物技术领域，涉及一种纳米药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

顺铂作为一种广谱的抗肿瘤药物，被广泛应用于临床治疗。但是长期使用顺铂，会使病人产生耐药性，耐药性是造成化疗失败的重要原因之一。导致顺铂耐药性的原因有许多种，其中一种则是由于谷胱甘肽转移酶的高表达。谷胱甘肽转移酶是谷胱甘肽结合反应的关键酶，催化谷胱甘肽结合反应的起始步骤。许多外源化学物在生物转化第一相反应中极易形成某些生物活性中间产物，它们可与细胞生物大分子重要成分发生共价结合，对机体造成损害。谷胱甘肽与其结合后，可防止发生此种共价结合，起到解毒作用。顺铂作为一种外源化学物，进入肿瘤细胞后，有一部分会因为与谷胱甘肽结合而失活，进而被清除。谷胱甘肽转移酶的高表达则加速了这一过程，使更多的顺铂失活而不能进入细胞核发挥药效，最终造成肿瘤细胞对顺铂产生耐药性。利尿酸作为谷胱甘肽转移酶的抑制剂，可以很好的降低其活性。2005年，美国的研究人员将利尿酸连接到顺铂的轴向，形成顺铂的前药，称为利尿酸铂(Ethacraplatin)。利尿酸铂进入肿瘤细胞后被细胞内的还原性分子还原，产生小分子利尿酸和顺铂，通过抑制谷胱甘肽转移酶的活性，使更多顺铂在肿瘤细胞内富集起效，其对耐药肿瘤细胞的杀伤效果明显优于顺铂与利尿酸的单独和联合使用。利尿酸铂虽然有明显逆转耐药的效果，但是它也存在一些缺陷，严重限制其应用于临床。例如，利尿酸铂在水中的溶解性极差，小分子利尿酸的体内循环时间较顺铂短，长时间内不能与顺铂同时起效，大大降低其对耐药肿瘤细胞的杀伤作用。因此，亟需找到一种方法改善利尿酸铂的水溶性并使其在体内长效缓释，更好的发挥其逆转顺铂耐药效果，同时降低毒副作用，为利尿酸铂应用于临床提供可能性。近些年，纳米载体在铂类药物递送方面取得系列进展，引起学术界的关注和兴趣。采用纳米载药系统可以很好的改善药物性质，提高药物疗效，降低毒副性。Lippard教授课题组采用纳米颗粒对mitaplatin进行包载，实验结果表明纳米结构有利于减少mitaplatin在肾脏的累积，减轻药物的肾毒性且不影响药效。Lin教授课题组设计了一种PEG修饰的磷酸锌配位聚合物用以载带顺铂和奥沙利铂的前药，通过动物实验证明，该载药系统明显改善药物在体内的分布，并且显著提高了药效。

因此，在本领域，亟需找到一种高效的纳米载体帮助改善利尿酸铂的水溶性，高效的递送其进入耐药肿瘤细胞，提高其抗肿瘤效果。

发明内容

针对现有技术，本发明的目的在于提供一种纳米药物组合物及其制备方法和应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

一方面，本发明提供一种纳米药物组合物，所述纳米药物组合物以两亲性聚合物为药物载体，所述药物载体中包载有利尿酸铂。

在本发明中，利用两亲性聚合物为载体材料，在水溶液中，两亲性聚合物自发的形成胶束结构，疏水链段形成疏水内核将药物容纳其中，亲水性链段形成亲水尾部，使得整个胶束很好的溶解在水溶液中。本发明提供的药物组合物具有较好的水溶性和缓释特性，促进了抗癌药物分子进入肿瘤细胞，逆转肿瘤耐药。

优选地，所述两亲性聚合物为DSPE-PEG(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇)、PLGA-PEG(聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇)或PLA-PEG(聚乳酸-聚乙二醇)中的任意一种或至少两种的组合，优选DSPE-PEG；优选地，所述DSPE-PEG为DSPE-PEG₂₀₀₀。

优选地，所述两亲性聚合物的重均分子量为2000-50000Da，例如2000Da、3000Da、4000Da、5000Da、6000Da、7000Da、8000Da、9000Da、10000Da、12000Da、14000Da、16000Da、18000Da、20000Da、2300Da、25000Da、30000Da、35000Da、40000Da、45000Da或50000Da，优选2000-10000Da。

优选地，所述抗肿瘤纳米药物组合物的水合粒径为40-150nm，例如40nm、50nm、55nm、60nm、65nm、70nm、75nm、80nm、85nm、90nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm或150nm。所述抗肿瘤纳米药物组合物具有较好的分散性。

在本发明中，所述水合粒径是参照文献(纳米材料学，哈尔滨工程大学出版社，2002年版)中的动态光散射法测定得到的数值。

另一方面，本发明提供了如上所述的纳米药物组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：